P16、Ki67在宫颈尖锐湿疣及上皮内瘤变中的研究
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作者: 周庆燕
摘要：宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变、宫颈癌是最常见的三种宫颈病变，三者密切相联、息息相关。其中宫颈癌是恶性肿瘤， P16是一种肿瘤抑制基因，可以预测HPV感染及早期诊断宫颈病变，Ki67与细胞的增殖、分化、预后有关，把P16、Ki67联合检测有助于提高临床的诊断率，所以本文把P16、Ki67在宫颈病变中的研究进展做一报告，希望给广大临床医师带来帮助。
关键词：P16、Ki67、宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变
宫颈尖锐湿疣癌变和宫颈上皮内瘤变恶变需要一个比较漫长的过程，一般需10～20年。目前P16、Ki67联合检测更有利于识别真正的癌前病变，所以本文把P16、Ki67在宫颈病变中的研究进展做一综述。下面主要从宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变、宫颈癌三个方面逐一论述。
1 P16的概况及p16在宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌中的表达
1.1P16概况 P16基因为一种细胞周期依赖激酶蛋白D的抑制剂，从而抑制G1期到S期的转变，并且竞争性结合CDK4/CDK6，降低其活性，不能使PRb蛋白磷酸化。另一方面，当HPV感染时，E7能与Rb蛋白优先结合，使cyclinD出现异常调节，从而引起Rb蛋白磷酸化，Rb失活通过负反馈机制使P16过度表达，引起细胞过度增殖，导致肿瘤形成，但在晚期癌症时可能低表达[1]。
1.2P16与宫颈尖锐湿疣 2007年孙文洁[2]对40例宫颈尖锐湿疣和40例宫颈鳞癌进行研究，发现P16的阳性率分别为35%、90%。如果表达强阳性间接提示是由高危HPV感染或者高低危混合感染所致，容易进展为高级别CIN甚至宫颈癌。2013年，Kazlouskaya V[3]研究了24例宫颈尖锐湿疣中，75%宫颈尖锐湿疣中显示散在或弥漫的P16阳性表达。P16可以用来预测尖锐湿疣的癌变，也可以用来鉴别尖锐湿疣和假性湿疣、跖疣、寻常疣。
1.3P16与宫颈上皮内瘤变 宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一组与宫颈癌息息相关的癌前病变的总称，1967年Richart首先提出"CIN"概念，反映了宫颈癌发生发展的过程，包括宫颈非典型增生和原位癌。宫颈上皮内瘤变包括低级别上皮内瘤变（CIN1）和高级别上皮内瘤变（CIN2和CIN3）。
法国学者Missaoui N[4]对24例乳头状增生、9例低级别CIN、40例高级别CIN进行P16免疫组化，发现P16的阳性率分别为：0%、77.8%、100%，并且在高级别CIN中呈弥漫性强阳性表达。P16的检测不仅可以用在ASCUS和低级别CIN，还可以用于鉴别低级别CIN和高级别CIN，并且在低级别CIN中特异度更高，P16还可以预测HPV阳性率，并且基本上和HPV检测的阳性率相当。JINGBO WU对203例宫颈组织标本进行P16免疫组化，发现P16的阳性率为74.4%，P16在低级别CIN中的阳性率（73.8%）明显高于鳞状上皮化生组（32.5%），在高级别CIN组阳性率（95.8%）明显高于低级别CIN组（73.8%），并且HPV感染的阳性率和P16表达的阳性率基本符合，以上可以看出，P16不仅可以用来辅助诊断CIN的分级，预测疾病的进展还是转归，还可以预测HPV感染率。
2 Ki67的概况及Ki67在宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌中的表达
2.1Ki67概况 Ki67抗原是一种与细胞分裂及增殖有关的蛋白抗原，存在于细胞增殖的细胞核仁中，从而参与细胞周期调控，可准确反映细胞的增殖情况。Ki67半衰期仅为1h甚至更短。由于Ki67半衰期短，离开增殖周期后的细胞迅速下降，降低了在检测过程中出现假阴性或假阳性结果，可以准确地反映细胞的增殖活性，明显优于DNA指数，Ki67抗体是针对处于增殖周期的人类细胞核原抗体，被看作较为可靠的全面反应细胞群体增殖活性的指标，并能辅助鉴别细胞的良恶性指标，在预测早期CIN疾病进展及预后方面，具有很重要的价值。
2.2Ki67与宫颈尖锐湿疣 2007年Schmitt-Graeff A指出Ki67的指标和CRBP-1呈正相关，和DP及PKP-1呈负相关，Ki67在宫颈尖锐湿疣低表达，相当于低级别CIN的表达率。当Ki67表达增强时，特别时弥漫性表达时，提示宫颈尖锐湿疣有癌变倾向。宫颈尖锐湿疣、宫颈高级别上皮内瘤变、宫颈癌之间可能存在生物学行为的连续性，经过较长时间的潜伏期后，少数的宫颈尖锐湿疣组织发生癌变，这就要求我们要早期治疗宫颈尖锐湿疣，①可以起到阻断性病传播，②可以降低宫颈癌的发病率及死亡率。
2.3Ki67与宫颈上皮内瘤变 随着宫颈上皮内瘤变的级别升高，Ki67的阳性率逐渐升高，强阳性率也逐渐升高，所以Ki67可以用于预测CIN的预后。2012年Rokita W液基细胞学诊断的准确率41%，对ASCUS和LSIL诊断识别率更低，对HSIL诊断识别率高。对宫颈上皮内瘤变病例中，回顾性进行Ki67染色，发现诊断准确率高达78%，这就说明Ki67联合液基细胞学检查，可以用来诊断ASCUS和LSIL。
3 P16、Ki67与宫颈病变关系
Arkadiusz Gertych研究了在液基薄层细胞液中自动检测P16、Ki67，明显改善了宫颈癌的风险分层，并且P16、Ki67数字化，便于我们分析，P16核分类精确度、特异度、灵敏度分别为：77.1%、99.5%、86.3%，Ki67核分类精确度、特异度、灵敏度分别为：82.6%、90.5%、89.4%。P16作为子宫颈癌前病变的启动因子具有较强的特异度，可以用来早期检测有癌变倾向的CIN，Ki67作为增殖细胞具有较强的灵敏度，可以用来检测CIN及宫颈癌进展及预后，将两者联合检测有助于早期发现CIN及宫颈尖锐湿疣，早期治疗有恶变倾向的CIN和有癌变倾向的宫颈尖锐湿疣，使宫颈癌消失在萌芽阶段，并能预测宫颈宫颈癌的预后，最终降低宫颈癌的发病率及死亡率，提高宫颈癌的治愈率。
参考文献：
[1]Sano T，小山，柏原K，等.P16蛋白表达状况与人类乳头状瘤病毒致癌潜力在宫颈癌和生殖器病变相关[J].美国病理学杂志，1998，153：1741-1748.
[2]孙文洁.P16蛋白在宫颈尖锐湿疣和鳞癌中的表达及其临床意义[J].苏州大学学报（医学版），2007：904-906，1043.
[3]米萨维N，hmissa，Sankaranarayanan R，et al..中过表达对宫颈病变的有用标记[J].神经生物学和临床（巴黎），2010，68：409-414.
[4]吴谨，李秀钧，朱玮，等.检测和病毒DNA和p16和p53蛋白表达在宫颈上皮内瘤样病变的病理价值[J].杂志快报，2014，7：738-744.
编辑/成森
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