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雷公藤多苷的抗炎作用研究进展

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  [摘要] 雷公藤多苷(tripterygium glycosides)是从卫矛科植物雷公藤的去皮根部提取的总苷,临床上被广泛应用于治疗类风湿关节炎、肾小球肾炎等疾病,是目前国内外研究的热点药物之一。对近年来雷公藤多苷的抗炎机制的研究进行概述,发现其在炎症过程的早期及炎症介质的产生和释放发挥着重要的抗炎作用。
  [关键词] 雷公藤多苷;抗炎作用;抗炎机制;炎症
  [中图分类号] R961 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2016)08-0161-04
  雷公藤(tripterygium wilfordii)为卫矛科植物的根、叶及花,其味辛、苦,药性凉,具有清热、消肿、镇痛等功效。雷公藤多苷(tripterygium glycosides)又名雷公藤总苷,是从雷公藤的去皮根部提取的总苷,临床上主要用于治疗类风湿关节炎、白塞综合征、肾小球肾炎、银屑病等[1-3]。现代药理研究表明,雷公藤多苷对炎症过程中血管通透性增加、炎症细胞趋化、炎症介质产生和释放及炎症后期的纤维增生等具有明显的抑制作用[4]。近年来,国内外学者对雷公藤多苷做了大量的研究,现对雷公藤多苷的抗炎作用进行概述,以供参考。
  1 雷公藤多苷在炎症中的作用
  炎症是机体对外来刺激物所发生的一种特异性防御反应[5],在炎症的早期,炎症因子刺激血管,使血管扩张,血管壁通透性增强。血浆内的液体、蛋白质和白细胞等渗出到组织间隙,随着渗出的不断增加,造成组织肿胀。因此,炎性渗出和组织肿胀是炎症早期的重要指标[6,7]。
  1.1雷公藤多苷与足跖肿胀的大鼠的关系
  张月琴[8]探讨雷公藤多苷对大鼠足肿胀的影响,方法采用大鼠随机分为空白对照组、雷公藤多苷0.25 g/kg组、地塞米松4 mg/kg组,各10只,7 d后测右后肢容积。结果空白对照组、雷公藤多苷组、地塞米松组大鼠足肿胀率分别为(36.3±13.7)%、(26.3±13.9)%、(17.2±10.9)%,结果显示雷公藤多苷能够显著减轻足跖肿胀度,表明雷公藤多苷能够改善大鼠的足跖肿胀,具有抑制炎症反应的作用。
  1.2 雷公藤多苷与关节炎的关系
  杨志霞等[9]通过试验探明了雷公藤多苷通过抑制炎性细胞因子释放,减轻其对滑膜细胞和软骨细胞的刺激。雷公藤多苷还能升高血清超氧化物歧化酶水平和总抗氧化能力,降低膝关节软骨COX-2表达,能减轻滑膜增生及炎细胞浸润,提示雷公藤多苷对关节炎具有保护作用,能抑制炎症反应[10]。
  2 雷公藤多苷与炎症介质的关系
  参与和介导炎症反应的化学因子称为炎症介质,炎症介质包括趋化因子和细胞因子,它们与炎症细胞的相互作用构成炎症反应的主要成分。
  2.1雷公藤多苷在白塞病中的作用
  宋芹等[11]探讨雷公藤多苷对白塞病患者血清细胞因子水平的影响。方法是收集济宁医学院附属医院2007年6月~2009年6月门诊就诊的初治白塞病患者30例,给予雷公藤多苷片30 mg/d疗程3个月,对照组为健康体检者30例。应用放免法检测白塞病组与对照组的血清细胞因子IL-4、IL-6、IL-8、IL-10的水平,并结合血沉、C-反应蛋白及临床表现等情况进行分析。结果显示白塞病患者治疗前血清IL-6、IL-8水平明显高于正常对照组(P<0.05),IL-4、IL-10水平较对照组无明显变化(P>0.05);雷公藤多苷治疗3个月后患者的血清IL-6、IL-8水平较治疗前明显减低(P<0.05),IL-4、IL-10水平较治疗前明显升高(P<0.05);30例接受雷公藤多苷治疗的患者中,显效10例,有效16例,无效4例,有效率87%,且炎性指标血沉、C-反应蛋白较治疗前明显下降(P<0.05)。本实验显示炎性指标血沉、C-反应蛋白较治疗前明显下降,促炎相关细胞因子IL-6、IL-8的水平较治疗前明显降低,而抗炎细胞因子IL-4、IL-10水平较治疗前明显升高,表明雷公藤多苷通过影响白塞病患者体内的细胞因子IL-4、IL-6、IL-8、IL-10的水平而起到抗炎的作用。
  2.2雷公藤多苷在过敏性紫癜性肾炎中的作用
  王树祥等[12]探讨雷公藤多苷治疗儿童过敏性紫癜性肾炎的临床疗效及其对Th1/Th2细胞因子的影响。将107例儿童过敏性紫癜性肾炎患儿随机分为对照组45例、雷公藤多苷治疗组62例,总疗程36周,疗程结束后观察疗效;治疗前后检测血清Th1/Th2细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-13、TNF-α)变化,结果显示治疗组疗效优于对照组(P<0.05);两组Th1/Th2细胞因子均降低(P<0.05),但治疗组下降比较明显,表明雷公藤多苷对儿童过敏性紫癜性肾炎有较好的疗效,其机制可能与抑制 Th1/Th2 细胞因子水平有关。
  2.3雷公藤多苷在慢性肾炎中的作用
  张丽春[13]探讨雷公藤多苷对慢性肾炎的作用机制研究。方法采用肾炎大鼠模型,分为正常对照组、肾炎康复片组、雷公藤多苷组。观察慢性肾炎大鼠的尿蛋白、血清中BUN、Cr、TNF-α、IL-1、IL-6的含量。结果雷公藤多苷能够有效地降低尿蛋白、血清中BUN、Cr、TNF-α、IL-1、IL-6的含量,与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05),表明雷公藤多苷对慢性肾炎有保护作用,具有抑制炎症反应的作用。
  2.4 雷公藤多苷在原发肾病综合征中的作用
  林燕[14]、陈彦等[15]通过对天津中医药大学第一附属医院肾病科2009~2011年接受雷公藤多苷治疗的患者回顾性分析,发现在肾脏疾病进展过程中,炎症反应通过炎症细胞和炎症因子、介质参与,免疫应答致肾组织内多种炎症细胞浸润,并分泌多种损伤性细胞因子,介导组织损伤,同时,激活肾组织内固有细胞,使其表达各种炎性介质而直接或间接地加重组织损伤、加速病变进展。通过研究发现,雷公藤可抑制炎症反应,其作用机制可能与抑制炎症细胞因子有关。   2.5 雷公藤多苷在急性甲状腺炎中的作用
  急性甲状腺炎是一种自身免疫性炎症。姚骥如等[16]、郭向阳等[17]先后报道了雷公藤多苷片治疗亚急性甲状腺炎的良好疗效。100例急性甲状腺炎随机分为雷公藤多苷组及泼尼松组。雷公藤多苷片剂量20 mg,tid,po.泼尼松剂量10 mg,tid,po.雷公藤多苷组的总有效率与泼尼松组均为100%,随访发现雷公藤多苷组无一例复发,泼尼松组复发10例。雷公藤多苷具有较强的抗炎作用,其疗效明显优于非甾醇类抗炎药物,且无肾上腺皮质激素的不良反应。
  2.6 雷公藤多苷在银屑病中的作用
  银屑病俗称“牛皮癣”,是一种常见的易于复发的慢性炎症性皮肤病,临床上有四种类型:寻常型、脓胞型,红皮病型和关节病型。寻常型银屑病最常见。姚骥如等[16]用雷公藤多苷治疗寻常型银屑病120例,疗效很好。雷公藤多苷60 mg/d,tid,配合氯倍他索软膏外用。服药期间停用其他内服药物。每2周观察1次,检查一次血、尿常规和肝肾功能,8周为一个疗程。研究发现,雷公藤制剂对寻常型银屑病有很好疗效,且不良反应少,服用方便,说明雷公藤多苷可以抑制炎症反应。
  2.7 雷公藤多苷在葡萄膜炎中的作用
  葡萄膜炎指的是虹膜、睫状体、脉络膜的炎症,是一种多发于青壮年的眼病,种类繁多,病因复杂。临床上多采用皮质激素、 非皮质激素消炎药及免疫抑制药等药物治疗,最新的实验和临床工作证实雷公藤多苷可用于治疗葡萄膜炎[16]。戴向丽等[18]将雷公藤多苷用于治疗葡萄膜炎患者分为对照组80例,治疗组40例在对照组相同用药的基础上加服雷公藤多苷片20 mg,bid,病情稳定后减至10 mg,bid,维持3周。临床观察发现,治疗组疗效明显优于对照组,治疗组愈后视力明显提高,复发率降低,患者自觉症状良好及渗出物消散快,炎症反应轻。由此证实雷公藤多苷可以抑制炎症反应而治疗葡萄膜炎。
  2.8 雷公藤多苷在慢性支气管炎中的作用
  慢性支气管炎是气管、支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。欧阳金生[19]在抗感染药物治疗、氨茶碱、β2受体激动药、皮质激素药物治疗的基础上,联合应用雷公藤多苷片治疗130例慢性喘息型支气管炎,效果良好。治疗组采用联合治疗,在对照组基本药物治疗的基础上联合使用雷公藤多苷片,每次20 mg,bid。研究发现,治疗组的激素用药总量、症状体征缓解时间和住院时间与对照组有显著差异。且联合用药可减少皮质激素剂量,从而有助于皮质激素撤减,减小对垂体肾上腺轴抑制作用。因此,联合应用雷公藤多苷片治疗慢性喘息型支气管炎,不失为一很好的抗炎方法,表明雷公藤多苷可以抑制炎症反应。
  3 雷公藤多苷与iNOS、COX-2、PGE2、NF-κB的关系
  雷公藤多苷能够抑制诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和诱导型环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达,从而抑制炎症反应,它也可以抑制多种细胞因子和粘附因子的表达,从而抑制中性粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞的活化,抑制这些细胞向炎症部位的趋化,抑制炎性细胞因子的合成与分泌[20,21]。
  3.1 雷公藤多苷与iNOS的关系
  水光兴等[22]从RA患者膝关节置换术后的离体软骨中采集软骨细胞而进行体外培养,用IL-21刺激,同时,加用不同浓度(2,4,8,16 mg/L)的雷公藤提取液,培养过夜,收集细胞培养上清液,测定NO含量,收集软骨细胞, 测定iNOS活性, 并提取细胞总RNA,分析iNOS mRNA表达。结果表明,不同浓度的雷公藤提取液对关节软骨细胞NO的合成和iNOS活性均有抑制作用,而且抑制程度与药物剂量呈正相关,此外,雷公藤提取液对iNOS mRNA的表达也有相应的抑制作用。作者认为,雷公藤提取液能通过抑制mRNA转录而抑制iNOS表达,减少炎性介质NO的产生,从而抑制炎症反应。
  3.2 雷公藤多苷与COX-2的关系
  代玉桥等[23]、姚航平等[24]选择健康雄性SD大鼠,每天用不同剂量雷公藤多苷混悬液(10,25,50 μg/kg)灌胃,5 d后,向大鼠海马注射脂多糖,观察海马CA3区COX-2表达的变化。与注射生理盐水对照组比较,注射脂多糖可引起海马CA3区COX-2的高表达,而雷公藤多苷混悬液(50 μg/kg)可明显下调脂多糖诱导的COX-2高表达,从而抑制炎症反应。
  3.3 雷公藤多苷与PGE2的关系
  前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)是由炎症细胞和正常细胞产生,是重要的炎症介质。PGE2的大量合成会导致一系列炎症反应的发生,致使关节肿胀、退变[24]。李莉霞等[25]、TAO等[26]通过探讨雷公藤多苷抗炎作用的安全范围及抗炎机制,证实雷公藤多苷通过对PGE2的抑制作用,抑制炎症反应。
  3.4 雷公藤多苷与NF-κB的关系
  NF-κB是一种核内转录因子,静息状态下存在于细胞质,激活后进入细胞核,启动炎性靶基因的转录。唐铭翔等[27]、李洁等[28]探讨雷公藤多苷对实验性糖尿病心肌病大鼠的影响,表明雷公藤多苷具有明显的抑制NF-κB,从而抑制炎症反应的发生。
  4 雷公藤多苷的毒副作用
  雷公藤为中国植物图谱数据库中收录的毒性为全株有毒的植物,在临床使用过程中有其导致的中毒事件频繁发生。毒理学实验也证实了雷公藤多苷对机体多个系统的损伤[29-31]。冯群等[32]探讨不同剂量雷公藤对小鼠抗炎作用的效-毒关联评价,证实雷公藤多苷功效-毒性依赖于剂量而且密切相关。
  综上所述,雷公藤多苷在关节炎、白塞病、儿童过敏性紫癜性肾炎、慢性肾炎、原发肾病综合征、急性甲状腺炎、银屑病等疾病中具有重要的治疗作用,并且通过抑制炎症因子iNOS、COX-2、PGE2、NF-κB的表达而抑制炎症反应。但其在临床上没有具体的疗效剂量范围,导致中毒现象频发,需要我们进一步深入研究,探讨其抗炎机制及其毒性剂量范围。   [参考文献]
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  (收稿日期:2015-11-11)
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