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人类白细胞抗原等位基因与白癜风相关性研究进展

来源:用户上传      作者: 成先桂 谢方明 陈岳

  白癜风的病因、发病机制尚未完全明了。有遗传学说、自身免疫学说、黑素细胞自身破坏学说、神经化学因子学说等,但均未定论[1]。目前多数学者认为白癜风是一种多基因或多因素遗传疾病,研究表明,该病与人类白细胞抗原(HLA)具有明显的相关性[2]。HLA复合体是多位点的共显性复等位基因系统,每个座位上的HLA基因均可编码一种特定的抗原成分,故具有高度多态性。
  近些年来,随着分子生物学技术,尤其是随着聚合酶链反应(PCR)方法的广泛应用,使人们对HLA等位基因与白癜风的相关性作了许多有益的探讨。
  白癜风与HLA-I类基因
  HLA-类基因区包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、J、K、L位点的等位基因,其中HLA-A、B、C、E、F、G座位是表达基因,HLA-H、J、K、L是假基因,无相应产物。E和G座位无相应的HLA血清学特异性HLA-E、F、G基因可编码非多态性的类样抗原(或非经典类抗原)。通常HLA-类基因主要指经典的A、B、C座位,它们具有相似的基因结构。血清学方法及分子生物学方法的研究证实白癜风与HLA-Ⅰ类基因A、B、C及产物相关、HLA-A等位基因。Lorini等对美国高加索白癜风患者研究发现[3],HLA-A3,Gm(3;23;5,10,11,13,14)表现型频率与白癜风呈正相关,它们在自身抗体阴性的患者中明显升高。HLA-A3,Gm表现型阴性的患者比阳性的患者更易产生自身抗体。家族史阴性患者HLA-A30、HLA2A31频率显著升高。HLA-A30还与泛发型白癜风相关。Al-Fouzan等采用微量细胞毒方法对40例科威特白癜风患者研究发现HLA-A19显著降低[4],是保护基因。这些发现说明白癜风与遗传免疫机制有关,独特的HLA表现型可能影响白癜风在人群中的表达。王岩等报道中国北方汉族非节段型白癜风患者HLA-A10、A30+、31、B13、B15基因频率显著增高[5]。张学军等研究发现中国汉族泛发型白癜风与HLA-A*2501[6],-A*30,-B*13,-B*27,-Cw*0602等位基因呈正相关,与HLA-A*66呈负相关。戴星等认为泛发型白癜风与HLA-A2,HLA-A3相关联,局限型与HLA-A3相关联。
  HLA-B区等位基因,1980年Metzker等研究摩洛哥犹太白癜风患者首次证实HLA-B13与白癜风相关,而也门犹太白癜风患者HLA-BW35频率升高。早期研究还显示HLA-B27频率在12岁前发病的白癜风患者频率显著升高,在排除了强直性脊柱炎。Reiter病等其他系统性疾病HLA-2B27是一个有意义的标志。Venkataram等报道[7],家族史阳性的阿曼白癜风患者中均发现HLA-Bw4,而家族史阴性但有血缘关系的患者48%。
  HLA-C区等位基因,家族史阴性非节段型白癜风患者HLA-Cw4 21.1%,家族史阳性5.0%。HLA-Cw6与白癜风呈正相关,HLA-Cw6与儿童型白癜风相关,还与儿童型白癜风和泛发型白癜风相关[8]。Venneker等发现HLA-Cw与荷兰裔白癜风患者显著相关[9]。
  HLA-Ⅱ类基因与白癜风
  HLA-Ⅱ类基因区十分复杂,主要位于D区,包括约30个基因座位,经典的类基因一般指HLA-DR、DP、DQ3个亚区,新近还确定了-DN、-DO、-DM等3个亚区。HLA-类分子是由分子量相近的A、B链组成异二聚体,双链皆由HLA-基因编码。HLA-类基因产物仅在某些免疫细胞上表达,经常在成熟的B细胞,抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突状细胞),活化的T细胞上表达。1983年,Foley等首次报道美国白种人白癜风患者HLA-DR4大幅度升高。1990年,Dunston等报道HLA-DR4与20岁之前发病和有自身免疫性疾病家族史相关。荷兰后裔白癜风患者中发现HLA-DR4是正相关基因,而HLA-DR3是负相关基因。HLA-DR6频率显著升高,同时认为HLA-DR6可能是高度免疫反应的一个标志。阿曼白癜风患者40% HLA-DR7升高。与限局型白癜风相比较,面部白癜风患者HLA-DR7显著升高。1998年,Buc等采用PCR-RFLP技术研究斯洛伐克白癜风患者,发现与HLA-DRB1*0701明显相关。Zamani等用PCR-SSOP方法检测荷兰白癜风的HLA-Ⅱ类基因,示DRB1*0400,*0901,*1300,DRB4*0101基因频率升高,而DRB1*1100降低,但经校正后,仅DRB4*0101差异有显著性。Tastan等用PCR-SSP技术发现土耳其白癜风患者DRB1*03,DRB1*04和DRB1*07基因频率显著增高。我国肖毅等报道,北方汉族白癜风与HLA-DRB1*070X(DR7)及HLA-DRB1*1201,2等位基因呈正相关,与HLA-DRB1*0301,2(17,18)(DR3)等位基因呈负相关。吴文育等报道华东地区白癜风患者DRB1*09基因频率增高DRB1*11基因频率降低[10],但经校正后差异无显著性。白癜风有不同的临床类型,各类型间亦有异质性。Venkataram曾报道阿曼人白癜风患者中,与限局型相比,肢端面部型HLA-DR7抗原频率明显增高。王珺等报道中国北方汉族泛发型白癜风患者HLA-DRB1*0701/02和DRB1*1201/02基因频率显著增高[11],而DRB1*0901和DRB1*11基因频率降低。
  HLA-DQ区的等位基因,意大利无家族的白癜风患者DQw3升高。Dw7是HLA-DQA、B链上的抗原决定簇,各由DQA1*0201和DQB1*0201编码。HLA-DQB1*0201在白癜风患者0.3381,对照组0.2124。但是HLA-DRB1*0701增长频率高于HLA-DQB1*0201的增长频率,提示HLA-DR比HLA-DQ在白癜风发病中起更重要作用。Zama等在以家族为基础的研究中发现HLA-DQB1*0303与白癜风相关,是易感基因。HLA-DQW3在DNA水平包括HLA-DQB1*0303等位基因,推测美国黑人和意大利白癜风患者与DQW3呈正相关可能是与DQB1*0303等位基因呈正相关。HLA-DQB1*0602与白癜风呈负相关。瞿斌等研究发现寻常型白癜风患者HLA-DQB1*0201等位基因增高,而节段型与其无相关性。
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