细胞自噬在口腔扁平苔藓恶变中作用的研究进展

来源:用户上传      作者: 本刊编辑部

　　[摘要]口腔扁平苔藓（OLP）是一种常见的口腔黏膜炎症性疾病，易复发并存在恶变的可能，具体的病因和发病机制尚不清楚。细胞自噬是真核细胞生物中高度保守的生命现象，作为程序性细胞死亡的方式之一，在维持细胞内环境的稳态方面起到重要作用。目前关于细胞自噬与OLP发病及恶变的关系的相关报道较少，本文就细胞自噬与口腔扁平苔藓的联系作一探讨。
　　[关键词]口腔扁平苔藓；恶性转化；程序性细胞死亡；细胞自噬
　　[中图分类号]R 781.5＋9[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.03.036
　　Research progress on the role of autophagy in the malignant transformation of oral lichen planusChang Zhen1, Li Ronglin1, Li Chunyang2.（1. Dept. of Conservative Dentistry and Endodontics, Hospital of Stomatology, Guanghua School of Stomatology, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510055, China; 2. Dept. of Stomatology, The Fifth Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University, Zhuhai 519000, China）
　　[Abstract]Oral lichen planus（OLP）is a common inflammatory disease of oral mucosa, which is easy to recurrent and has malignant tendency. The precise etiology and pathogenesis about OLP is unknown. Autophagy is a highly conserved phenomenon in eukaryotic cells, as one type of programmed cell death, which plays an important role in the maintenance of inter-cellular environment homeostasis. At present, there is no report about the rela－tionship between autophagy and the development and malignant transformation of OLP. In this article, the correla－tion between autophagy and OLP has been discussed.
　　[Key words]oral lichen planus；malignant transformation；programmed cell death；autophagy
　　自噬作用是真核细胞生物中普遍存在的生物现象，通过溶酶体途径清除损伤的细胞器、长寿命的蛋白质以及胞质成分，维持细胞内环境的稳态[1]。在固有免疫以及获得性免疫反应中起一定的作用，自噬作用的功能障碍可以导致多种疾病的发生，包括肿瘤、神经变性、心血管疾病、感染性疾病等[2]。口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种以T细胞介导的免疫反应为特征的慢性炎症反应，伴有持续性的T细胞的积聚和表皮细胞的损伤[3]，为口腔黏膜角化异常性疾病。1997年，世界卫生组织已将OLP归在癌前状态的范畴，OLP能增加患癌症的风险[4]，其发病及恶变机制与多因素有关，具体机制尚不清楚。
　　1概述
　　细胞通过调节其蛋白和细胞器等的合成与降解之间的平衡来维持细胞内环境的稳态。在真核细胞生物中，有两种有效的蛋白降解系统：一是蛋白酶体系统，可以选择性地降解短寿命的蛋白质；另一种是溶酶体系统，降解长寿命的蛋白质和细胞器[5]。在真核细胞中，90%以上的为长寿命蛋白，根据被降解的大分子物质，细胞器等底物进入溶酶体的途径，可将细胞自噬分为3种类型：巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬（chaper－one-mediated autophagy，CMA）[5-6]。通常所讲的细胞自噬作用指的是巨自噬，指大分子物质和细胞器等被来自于内质网或高尔基体的双层膜结构包绕形成自噬吞噬体；自噬吞噬体被转运到溶酶体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体并降解其内的成分，其代谢的产物参与再循环，维持细胞内环境的稳态。因此，可以将细胞自噬的发生分为3个阶段：初始自噬体双层膜形成，自噬体双层膜延长与自噬吞噬体形成，自噬溶酶体形成与降解。
　　2细胞自噬的调控
　　许多细胞因子、蛋白质和自噬相关基因atg参与细胞自噬的调控，形成复杂的调控网络，在细胞自噬作用发生的过程中发挥重要作用。
　　2.1雷帕霉素靶蛋白信号通路
　　哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶（phosphatidylinositol-3-kinase-related kinase，PIKK）蛋白家族，以mTORC1和mTORC2两种形式的复合物存在，在调节细胞生长、增殖、调控细胞周期等多方面发挥重要作用[7]。研究发现，mTORC1在细胞自噬过程中期起主要作用。在哺乳动物细胞自噬发生的初始阶段，ULK1：Atg13：FIP200为定位在自噬体双层膜上的稳定复合物，为mTOR调控细胞自噬的下游信号通路。在采用饥饿或雷帕霉素治疗的情况下，mTORC1与ULK1分离抑制mTOR的活性，ULK1自磷酸化而活化，同时磷酸化Atg13和FIP200进而诱发细胞自噬[8]。该结果与在酵母中的研究结果不同，在酵母中抑制mTOR的活性，使Atg1与Atg13和Atg17的亲和力增，进而诱发自噬。
　　2.2磷脂酰肌醇-3-激酶途径
　　初始的自噬体膜的形成与成核化依赖于ClassⅢ磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）复合物Beclin1：hVps34：Atg14L的参与，该复合物的活化受到一些正性和负性的调节因子的参与。hVps34可以产生磷脂酰肌醇三磷酸（phosphatidylinositol-3-phosphate，PtdIns3P），在自噬吞噬体的形成过程中发挥重要作用。膜泡蛋白1（vacuole membrane protein 1，VMP1）、Beclin1调节的细胞自噬的活化分子，髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）等作为正性的调节因子；而Bcl-2家族蛋白作为负性的调节因子通过与Beclin1：hVps34：Atg14L复合物的相互作用控制PtdIns3P的产生，调节细胞自噬过程[9]。在自噬体膜延长过程中，Beclin1：hVps34：Atg14L复合物和其他Atg蛋白可以募集Atg12-Atg5：Atg16L多聚体以及微管相关蛋白轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3）的类脂质形式，这对于自噬吞噬体的形成来说是必需的[2]。在这个过程中存在两个泛素化的结合系统，Atg12-Atg5复合物和MAP1LC3。Atg12被Atg7（E1泛素活化酶的同源物）活化，然后通过Atg10（E2泛素结合酶的同源物）与Atg5结合；MAP1LC3在Atg4B的作用下裂解，在Atg7、Atg3、Atg12-Atg5：Atg16L的作用下与磷脂双分子层的组成成分磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）结合，参与自噬吞噬体膜的延长以及自噬吞噬体的形成。在自噬吞噬体的成熟过程中，Beclin1：hVps34：UVRAG：Rubicon复合物可以下调自噬吞噬体和内吞体向溶酶体的转运，而Beclin1：hVps34：UVRAG复合物可以加快转运过程并促进自噬吞噬体的成熟[10]。因此，Beclin1：hVps34复合物通过调节自噬吞噬体的形成与成熟过程来调节细胞自噬。
　　2.3其他调节通路
　　在细胞自噬发生的过程中，除了经典的调控通路之外，有一些自噬吞噬体的形成并不依赖于Atg12-Atg5形成，Rab9蛋白定位在内吞体膜上；另外，有些自噬吞噬体的形成不依赖于Beclin1：hVps34复合物的形成，而是仅仅依赖于Atg5和Atg7的参与，但这两种途径均需要ULK的参与[2]。另外还有许多核因子参与细胞自噬的调控，如乏氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1、核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、肿瘤抑制因子p53等。Zhao等[11]的研究表明，乙酰化的叉头转录因子（forkhead box O transcription factor，FoxO）-1与Atg7结合可以引发自噬作用，抑制肿瘤的形成。此过程不依赖于核转录的途径，不受mTOR信号通路的调节，揭示了胞质中FoxO-1的新功能———诱导细胞自噬作用所必须的。
　　3细胞自噬与OLP
　　OLP是病因不明的慢性炎症性口腔黏膜疾病，目前尚无特效的治疗药物且容易复发[11-12]。反复的或持续性的慢性炎症会导致DNA的损伤，刺激组织修复的增生，产生大量的炎症性细胞因子和生长因子，进而增加人体组织器官对癌症的易感性，诱导癌症的发生[13]。1997年世界卫生组织已将OLP归在癌前状态的范畴，OLP能增加罹患癌症的风险[4]。Lodi等[14]经回顾性研究发现，OLP的恶变率为0%~5.3%。在大部分的研究中，OLP的恶变率不超过1%。一般说来，糜烂型和萎缩型OLP更易发生恶变[15-16]。
　　3.1自噬与凋亡
　　细胞死亡的方式有2种形式：程序性细胞死亡和坏死。很长一段时间，程序性细胞死亡都是指细胞的凋亡，而超微结构的资料提示还存在另一种形式的程序性细胞死亡———细胞自噬[17]。细胞自噬与凋亡均是程序性细胞死亡的方式，它们之间可能存在着一定的联系。抑癌基因p53是凋亡诱导因子，可以调节细胞的生存、死亡和代谢。在细胞压力存在的情况下，可以导致p53的活化使其积聚在细胞核内，积聚的p53可以反式激活损伤调节自噬调控基因（damage regulate autophagy modulator，DRAM）、肿瘤抑制因子p53诱导的糖酵解和凋亡的调控因子（TP53-induced glycolysis and apotosis regulator，TIGAR）；TIGAR通过调节糖酵解的途径及间接调节细胞活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的水平抑制自噬，减少饥饿状态下细胞的死亡；DRAM通过刺激自噬吞噬体的积聚来促进自噬的发生[2]，阻断DRAM可以抑制p53介导的自噬泡的聚集进而减少凋亡的发生。有学者[18]认为，DRAM在介导自噬的同时可促进凋亡。另外，在氧化应激、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等刺激下，线粒体肿胀，释放细胞色素C（cytochrome C，cytC）等促凋亡的细胞因子，此时细胞启动自噬作用隔离并清除受损线粒体，抑制细胞凋亡的发生，提高细胞对低氧的耐受力，进而对细胞起到保护作用。李国东等[19]研究表明，抑制自噬可以提高细胞对凋亡信号的敏感性。Inbal等[20]研究认为，自噬与凋亡在细胞死亡的过程中同时存在，哺乳动物细胞中凋亡相关蛋白激酶（death-associated protein kinase，DAPk）和DAPk相关蛋白激酶（DAPk-related protein kinase，DRP）-1能够同时调控自噬性细胞死亡和具有凋亡特征的膜泡。自噬与凋亡之间存在着密切关系，两者之间可相互影响，但具体的机制尚不清楚。
　　以往的研究表明，固有层淋巴细胞浸润带中的主要细胞为CD8+T细胞，可以通过以下3种途径诱导角质细胞的凋亡：1）CD8+T细胞分泌的TNF-α与角质细胞表面表达的TNF-α受体结合诱导角质细胞的凋亡；2）CD8+T细胞表面的凋亡蛋白配体CD95L与角质细胞表面的凋亡蛋白CD95结合诱导细胞凋亡；3）CD8+T细胞分泌颗粒蛋白酶B经过有穿孔蛋白诱导的角质细胞膜上的孔隙进入角质细胞内，诱导角质细胞的凋亡[16]。此外，还有CD4+T细胞、肥大细胞等分泌白细胞介素（interleukin，IL）-2，、干扰素（interferon，IFN）-γ、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）等致炎因子，引起角质细胞以及基底膜的损伤。
　　3.2细胞自噬与OLP共有的细胞调控因子
　　3.2.1NF-κBNF-κB在炎症、免疫以及癌症的发生发展过程中起着重要的作用[21]，同时也参与了细胞自噬。Copetti等[22]研究表明，在人类和鼠编码Beclin1基因的启动子上有保守的NF-κB的结合位点；同时观察到NF-κB的二聚体p65/RelA能够上调细胞自噬基因Atg6的同源物Beclin1的表达，进而诱导细胞自噬的发生。Santoro等[23]研究发现，在OLP病损组织基底层以及基底层以上的角质形成细胞中可观察到NF-κB呈阳性表达，而在正常组织切片中没有NF-κB的表达；并且表皮细胞表达的NF-κB与固有层淋巴细胞浸润带中细胞毒性T细胞的数量有关，这表明NF-κB的活化可能是炎症持续的原因。Rhodus等[3]研究发现，NF-κB依赖的细胞因子TNF-α、IL-1、IL-8、IL-6在OLP组织滤出液中的含量明显高于对照组，辅助T细胞（T helper cell，Th）1/Th2下降，Th2在OLP中占优势。也有学者研究认为，Th1在OLP中占优势，目前仍存在争议，但可以肯定的是，Th1/Th2的平衡在OLP的发病中起重要的作用。NF-κB在OLP的发病机制中起重要作用，在细胞自噬的过程中也有NF-κB的参与，由此推测，OLP中的细胞损伤可能与NF-κB所诱发的细胞自噬有关。
　　3.2.2HIF-1HIF-1细胞核内的转录因子可以在组织细胞乏氧的情况下调节许多基因的转录[24]。Bellot等[25]研究表明，乏氧诱导细胞自噬的发生由HIF-1通过诱导促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子2/腺病毒干扰蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19-kDa interacting protein 3，BNIP3）和B细胞淋巴瘤因子2/腺病毒干扰蛋白3类（Bcl-2/adenovirus EIB 19-kDa-interacting protein 3-like，BNIP3L）的表达而介导的。BNIP3和BNIP3L通过阻断Bcl-2与Beclin1的相互作用，在诱导细胞自噬的发生中起到重要作用。HIF-1也可能间接调节Beclin1与Atg5的表达，虽然有研究[26]报道，培养的软骨细胞中HIF-1的沉默与Beclin1的表达下降有关。Ding等[27]研究结果显示，OLP的病损组织处于乏氧状态，HIF-1α的水平升高而其靶基因蛋白RTP801的表达降低，提示这两者在OLP的发病中起一定作用，使得细胞对乏氧的适应能力下降，凋亡蛋白表达异常，基底细胞液化变性。
　　3.3细胞自噬和OLP均与免疫反应有关
　　细胞自噬在维持细胞内环境的稳态中起重要作用，同时还参与细胞的固有免疫和获得性免疫反应。胞质或胞核的抗原通过自噬的途径转运到主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ），然后呈递给CD4+T细胞；自噬还参与肿瘤抗原的交叉呈递至MHCⅠ以及
　　CD8+T细胞的活化[28]。Pua等[29]研究发现，在Atg5-/-
　　的小鼠中，T细胞的自发性死亡明显增加，而且在受到T细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）的刺激后并不增殖。研究结果证明了Atg5对于活化的CD4+T细胞与CD8+T细胞的增殖是必需的，同时暗示了细胞自噬在促进T细胞的存活与增殖方面起到重要的作用。另外有研究表明，在感染人类免疫缺陷病毒-1的细胞表面表达的包膜糖蛋白，可以通过细胞自噬作用和Beclin1的积聚诱发未感染的CD4+T死亡；此外，细胞自噬在因细胞因子缺乏引起的Th2细胞死亡中起到一定的作用，它可以抑制获得性反应，诱发T细胞死亡。由此可推断，细胞自噬在免疫反应中起双重作用[17]。
　　在OLP中，细胞免疫起了重要作用。角质细胞表面表达的MHC-Ⅰ可与一种或多种抗原结合活化CD8+T细胞；同时，朗格汉斯细胞或一些角质细胞表面表达的MHC-Ⅱ呈递抗原活化CD4+T细胞[30]。活化了的CD8+T细胞分泌的TNF-α可引起角质细胞的凋亡，同时可刺激上皮下血管丛的内皮细胞高表达内皮细胞白细胞黏附分子Ⅰ（endothelial leukocyte adhesion moleculeⅠ，ELAM-Ⅰ）、细胞间黏附分子Ⅰ（intercellular adhesion moleculeⅠ，ICAM-Ⅰ）、血管内皮细胞黏附分子Ⅰ（vascuolar cell adhesion moleculeⅠ，VCAM-Ⅰ）等黏附分子，参与炎症反应[31]。在这种情况下，由角质细胞与朗格汉斯细胞表面表达的MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子呈递抗原引发T细胞的活化，进而引发抗原特异性的细胞免疫反应，MHC-Ⅰ刺激CD8+T细胞分泌TNF-α，同时MHC-Ⅱ激活CD4+T细胞并分泌IL-2、IL-12、INF-γ等引起角质细胞持续性的损害[30，32]。除此之外，在慢性炎症反应中还存在非特异性的机制，肥大细胞脱颗粒和巨噬细胞的活化，可以释放细胞因子TNF、糜蛋白酶等，可以诱导黏附分子的表达，有利于淋巴细胞的黏附和迁移；同时糜蛋白酶能直接或间接地引起基底膜的降解[15]。此外，有研究[33]表明，Th17可以分泌IL-17等细胞因子，介导炎症反应，与一些自身免疫性疾病的发病有关。戴耀晖等[34]在应用全基因组核苷酸芯片技术分析了OLP病损组织的基因表达谱后发现，IL-17 mRNA显著上调，提示IL-17可能参与了OLP的发病过程。除细胞免疫外，Lukac等[35]研究结果显示，糜烂型OLP患者的血清抗桥粒核心蛋白1和桥粒核心蛋白3的抗体浓度与正常组相比明显升高，提示体液免疫在OLP的发病机制可能起到一定的作用。目前对于OLP的发病机制还没有统一的定论，尚需深入的研究。
　　以往的研究表明细胞自噬、OLP均与细胞凋亡有关；细胞自噬作用与免疫反应有关，细胞免疫的异常与OLP的发病有关；此外，细胞自噬与OLP的发病过程中有共同的细胞因子的参与。在OLP病损中存在角质细胞的凋亡，基底细胞的液化变性，而OLP中是否存在细胞自噬现象以及这些损伤细胞是否与自噬作用的异常有关，还需要进一步的研究。细胞自噬作用是一把双刃剑，以往有研究表明细胞自噬作用可以提高肿瘤细胞的适应性，通过降解自身成分为肿瘤细胞提供能量，促进肿瘤的形成与生长；另外有研究[36]表明，细胞自噬可以发挥重要的抑制肿瘤形成的作用。它在OLP的发病和恶变过程中是否起作用以及起何种作用尚有待于进一步的研究。
　　4参考文献
　　[1]Mathew R, Karantza-Wadsworth V, White E. Role of autophagy in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2007, 7（12）：961-967.
　　[2]Mehrpour M, Esclatine A, Beau I, et al. Overview of macroautophagy regulation in mammalian cells [J]. Cell Res, 2010, 20（7）：748-762.
　　[3]Rhodus NL, Cheng B, Ondrey F. Th1/Th2 cytokine ratio in tissue transudatesfrompatientswith oral lichen planus[J]. Mediators Inflamm, 2007, 2007：19854.
　　[4]Schultz H. Tobacco or health：A global status report[J]. Ann Saudi Med, 1998, 18（2）：195.
　　[5]Yang YP, Liang ZQ, Gu ZL, et al. Molecular mechanism and regulation of autophagy[J]. Acta Pharmacol Sin, 2005, 26（12）：1421-1434.
　　[6]Klionsky DJ. The molecular machinery of autophagy：Unanswered questions[J]. J Cell Sci, 2005, 118（Pt 1）：7-18.
　　[7]郑鹏生,冀静. mTOR信号通路与肿瘤的研究进展[J].西安交通大学学报：医学版, 2010, 31（1）：1-9.
　　[8]Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, et al. Nutrient-dependent mTORC1 association with the ULK1-Atg13-FIP200 complex required for autophagy[J]. Mol Biol Cell, 2009, 20（7）：1981-1991.
　　[9]Pattingre S, Levine B. Bcl-2 inhibition of autophagy：A new route to cancer[J]. Cancer Res, 2006, 66（6）：2885-2888.
　　[10]Zhong Y, Wang QJ, Li X, et al. Distinct regulation of autophagic activity by Atg14L and Rubicon associated with Beclin 1-phosphatidylinositol-3-kinase complex[J]. Nat Cell Biol, 2009, 11（4）：468-476.
　　[11]Zhao Y, Yang J, Liao W, et al. Cytosolic FoxO1 is essential for the induction of autophagy and tumour suppressor activity[J]. Nat Cell Biol, 2010, 12（7）：665-675.
　　[12]Laeijendecker R, Tank B, Dekker SK, et al. A comparison of treatment of oral lichen planus with topical tacrolimus and triamcinolone acetonide ointment[J]. Acta Derm Venereol, 2006, 86（3）：227-229.
　　[13]Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Chronic inflammation：A common and important factor in the pathogenesis of neoplasia[J]. CA Cancer J Clin, 2006, 56（2）：69-83.
　　[14]Lodi G, Scully C, Carrozzo M, et al. Current controversies in oral lichen planus：Report of an international consensus meeting. Part 2. Clinical management and malignant transformation [J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2005, 100（2）：164-178.
　　[15]Ismail SB, Kumar SK, Zain RB. Oral lichen planus and lichenoid reactions：Etiopathogenesis, diagnosis, management and malignant transformation[J]. J Oral Sci, 2007, 49（2）：89-106.
　　[16]Farhi D, Dupin N. Pathophysiology, etiologic factors, and clinical management of oral lichen planus, partⅠ：Facts and controversies[J]. Clin Dermatol, 2010, 28（1）：100-108.
　　[17]Lu B, Finn OJ. T-cell death and cancer immune tolerance[J]. Cell Death Differ, 2008, 15（1）：70-79.
　　[18]Crighton D, Wilkinson S, O’Prey J, et al. DRAM, a p53-induced modulator of autophagy, is critical for apoptosis[J]. Cell, 2006, 126（1）：121-134.
　　[19]李国东,吴德全,李本义.细胞自噬在肿瘤中作用的研究进展[J].癌症, 2009, 28（4）：445-448.
　　[20]Inbal B, Bialik S, Sabanay I, et al. DAP kinase and DRP-1 mediate membrane blebbing and the formation of autophagic vesicles during programmed cell death[J]. J Cell Biol, 2002, 157（3）：455-468.
　　[21]Karin M. Nuclear factor-κB in cancer development and progression[J]. Nature, 2006, 441（7092）：431-436.
　　[22]Copetti T, Bertoli C, Dalla E, et al. p65/RelA modulates BECN1 transcription and autophagy [J]. Mol Cell Biol, 2009, 29（10）：2594-2608.
　　[23]Santoro A, Majorana A, Bardellini E, et al. NF-kappaB expression in oral and cutaneous lichen planus [J]. J Pathol, 2003, 201（3）：466-472.
　　[24]Manalo DJ, Rowan A, Lavoie T, et al. Transcriptional regulationofvascularendothelialcellresponsesto hypoxia by HIF-1[J]. Blood, 2005, 105（2）：659-669.
　　[25]Bellot G, Garcia-Medina R, Gounon P, et al. Hypoxiainduced autophagy is mediated through hypoxia-inducible factor induction of BNIP3 and BNIP3L via their BH3 domains[J]. Mol Cell Biol, 2009, 29（10）：2570-2581.
　　[26]Bohensky J, Shapiro IM, Leshinsky S, et al. HIF-1 regulationofchondrocyteapoptosis：Inductionofthe autophagic pathway[J]. Autophagy, 2007, 3（3）：207-214.
　　[27]Ding M, Xu JY, Fan Y. Altered expression of mRNA for HIF-1alpha and its target genes RTP801 and VEGF in patients with oral lichen planus[J]. Oral Dis, 2010, 16（3）：299-304.
　　[28]Crotzer VL, Blum JS. Autophagy and its role in MHCmediated antigen presentation[J]. J Immunol, 2009, 182（6）：3335-3341.
　　[29]Pua HH, Dzhagalov I, Chuck M, et al. A critical role for the autophagy gene Atg5 in T cell survival and proliferation[J]. J Exp Med, 2007, 204（1）：25-31.
　　[30]Lodi G, Scully C, Carrozzo M, et al. Current controversies in oral lichen planus：Report of an international consensus meeting. Part 1. Viral infections and etiopathogenesis [J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2005, 100（1）：40-51.
　　[31]Eisen D, Carrozzo M, Bagan Sebastian JV, et al. Number V oral lichen planus：Clinical features and management[J]. Oral Dis, 2005, 11（6）：338-349.
　　[32]Sugerman PB, Savage NW, Walsh LJ, et al. The pathogenesis of oral lichen planus[J]. Crit Rev Oral Biol Med, 2002, 13（4）：350-365.
　　[33]Mucida D, Park Y, Kim G, et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid[J]. Science, 2007, 317（5835）：256-260.
　　[34]戴耀晖,陶小安,夏娟,等.白细胞介素-17在口腔扁平苔藓病损组织的表达研究[J].中华口腔医学杂志：电子版, 2009, 3（6）：616-620.
　　[35]Lukac J, Brozovic′S, Vucicevic′-Boras V, et al. Serum autoantibodies to desmogleins 1 and 3 in patients with oral lichen planus[J]. Croat Med J, 2006, 47（1）：53-58.
　　[36]Chen N, Debnath J. Autophagy and tumorigenesis [J]. FEBS Lett, 2010, 584（7）：1427-1435.
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