中危急性肺栓塞患者溶栓治疗的安全性及有效性

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　　【摘要】目的 通过前瞻性非随机的对照研究，探讨中危组急性肺栓塞患者接受溶栓治疗的安全性及有效性。方法 连续选择首都医科大学附属北京安贞医院急诊重症监护室2005年6月至2012年5月期间明确诊断的中危组急性肺栓塞177例，其中接受溶栓治疗患者102例，抗凝治疗75例，分别对其在接受治疗后2 h、24 h、7 d的临床症状、客观指标、肺动脉增强CT及肺灌注通气结果进行评价，数据处理采用配对t检验和χ2检验进行统计学分析。结果 ①两组患者基础病比较差异无统计学意义（P>0.05），溶栓组出血6例（5.9%），抗凝组1例（1.3%）（P< 0.05），均无致命性出血病例发生；②溶栓组患者治疗2 h呼吸、心率、血压的变化差异具有统计学意义（P<0.01）；治疗24 h肺动脉收缩压及三尖瓣返流速度明显改善（P<0.01）；与溶栓组相比，差异具有统计学意义（P<0.01）；③溶栓治疗7 d后双下肢深静脉超声显示显效率、好转率分别为83%和96.2%；肺血管增强CT及肺灌注/通气显示显效率、好转率分别为66.7%和98%，明显优于抗凝组（P<0.01）；④亚组分析结果显示：发病3 d内患者溶栓治疗后的显效率明显高于病程3 d以上者（P＜0.01）。结论 ①中危肺栓塞患者接受溶栓治疗是安全的，强调除外新发不典型脑血管意外事件；②溶栓治疗在2 h内迅速缓解中危肺栓塞患者的急性症状；③治疗7 d血栓负荷变化提示溶栓组显效率优于抗凝组；④溶栓治疗效果取决于病程。
　　【关键词】急性肺栓塞；中危组；溶栓治疗；抗凝治疗；安全性；有效性
　　Safety and efficacy of the thrombolytic therapy in submissive pulmonary thromboembolism MI Yu-hong， LIANG Ying， LU Yan-hui， LI Ya-min， LIU Wen-xu， Wang Qian， LIU Shuang. Emergency Medicine Care Unit， Capital Medical University Affiliated Beijing Anzhen Hospital， Beijing 100029，China
　　Corresponding author： MI Yu-hong， Email： myhicu@163.com
　　【Abstract】Objective To study prospectivelythe safety and efficacy of the thromblytic therapy in acute submassive pulmonary thromboembolism （PTE） without randomized control. Methods A total of consecutive 177 patients with acute submassive PTE admitted to the emergency intensive care unit were screened from June of 2005 to May of 2012. After a comprehensive screening， 102 patients were treated with thrombolytic therapy （TT group）， and 75 with anticoagulation therapy （AT group）. Clinical signs and physical examination findings were recorded 2 hours， 24 hours and 7 days after treatment. Echocardiography （ECG） was repeated 24 hours later. Lung perfusion scan and CT pulmonary artery （CTPA） were repeated on the 7th day. All data was analyzed by paired t test and Chi-square test. Results ①Bleeding happened in 6 patients of TT group and in 1 patient of AT group （P>0.05）， and no lethal hemorrhage occurred in the two groups. There were no statistically significant differences in demographics and clinical history of patients between TT group and AT group （P>0.05）. ②There were statistically significant changes in respiratory rate， heart rate and systolic blood pressure in the TT group 2 hours after treatment and great changes in systolic pressure of pulmonary artery （SPAP） and tricuspid regurgitation at 24 hours after treatment （P<0.01）， whereas obvious change in respiratory rate in AT group was found 24 hours after treatment. ③In the TT group 7 days after treatment， significant efficiency rate and total improvement of the deep vein thrombosis （DVT） identified by ultrasonography were 83.0% and 96.2% respectively， and those of CTPA and lung perfusion scan were 66.7% and 98% respectively. The efficiency of TT was significantly superior over AT in this respect （P<0.01）. ④The efficiency of TT given within 3 days after onset of PTE was significantly higher than that of TT conferred over 3 days after onset of PTE （P<0.01）. Conclusions ①Thrombolytic therapy is safe and effective for the submassive PTE， but atypical cerebrovascular accident must be rule out first. ②Thrombolytic therapy can improve the symptom of the patient in 2 hours compare with AT.③Thrombus burden can be reduced more obviously in TT group after 7 days treatment compare with the AT group. ④The effect of thrombolytic therapy depends on the time as ti given during the course of disease， the earlier administration the better efficacy. 　　【Key words】Acute pulmonary embolism； Submassive group； Thromblytic therapy； Anticoagulation therapy； Safety； Efficacy
　　中危组（即存在右室功能不全和/或存在心肌细胞受损证据）急性肺动脉血栓栓塞症（acute pulmonary thromboembolism，APTE）（急性肺栓塞）的溶栓治疗仍是目前讨论的焦点［1-3］。溶栓治疗可以在短期内明显改善高危组APTE患者的临床症状，并能够迅速稳定患者的血液动力学状态，但对于中危组APTE患者，溶栓治疗是否可以通过合理的筛查最大限度地改善患者症状、出血风险最低化，本文收集近6年来明确诊断的中危组APTE患者溶栓治疗后资料，以观察合理筛查后接受溶栓治疗的安全性及有效性。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　连续选择首都医科大学附属北京安贞医院急诊重症监护病房（emergency intensive care unit， EICU）在2005年6月至2012年5月期间明确诊断的中危组APTE患者177例，确诊为PTE的患者均满足指南要求［4］。中危APTE患者定义为血液动力学稳定，但存在右室功能不全、BNP或TNI升高的APTE患者［1］。
　　1.2 溶栓或抗凝治疗适应证及禁忌证
　　1.2.1 溶栓治疗适应证 同时具备下列3项者给予溶栓治疗：发病2周内或近2周内原有症状加重的中危组PTE患者；合并晕厥史伴有头部外伤或近期存在非对称性肢体无力、吞咽困难或不协调等征象者，常规在溶栓治疗前行头颅CT检查除外不典型的颅脑出血或新发脑梗死者；CTPA显示充盈缺损主要在肺动脉亚段水平以上者或肺灌注通气不匹配伴有严重的低氧血症者。
　　1.2.2 溶栓治疗禁忌证 存在活动性内出血，近2个月存在颅脑外伤或自发性脑出血，难以控制的严重高血压（≥180/100 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa），血小板减少（50 000/L），严重肝肾功能不全，新发脑梗死，急性心包炎或心包积液，主动脉疾病可疑进展，近期外科手术史或进行过侵袭性操作等。
　　1.2.3 抗凝治疗适应证 病程大于2周，存在溶栓禁忌证或拒绝溶栓治疗者。
　　1.2.4 抗凝治疗禁忌证 2周存在新发脑梗。
　　1.3 溶栓治疗前基线资料及准备工作
　　血常规、血气分析、血型、出凝血时间、活化部分凝血激酶时间（APTT）、激活全血凝血时间（ACT）、肝肾功能、血气分析、超声心动图、胸片、心电图等；各个穿刺点或皮肤外伤处常规给予加压包扎；签署知情同意书。
　　1.4 药物选择与使用方法
　　溶栓治疗组给予溶栓药物选用重组组织型纤溶酶原激活物（r-tPA），50 mg/次，溶栓时间为2 h，随后给予肝素持续泵入（维持ACT于180～220 s）48 h后改为低分子肝素及华法令治疗；抗凝治疗组为给予肝素或低分子肝素抗凝同时加用华法令治疗。
　　1.5 观察指标
　　患者主观症状、生命体征、是否伴有鼻出血、牙龈出血、各个穿刺点及晕厥后外伤部位的出血情况、血色素变化；溶栓或抗凝后2 h生命体征、24 h超声心动图、7 d双下肢深静脉超声、CTPA及肺通气灌注显像。
　　1.6 疗效标准判断［5］
　　（1）治愈：呼吸困难等症状消失，核素肺灌注显像或CT肺动脉造影显示缺损肺段数完全消失或遗留不足1个；（2）显效：呼吸困难等症状明显减轻，核素肺灌注显像或CT肺动脉造影显示肺损肺段数减少7～9个或>75%；（3）好转：呼吸困难等症状较前减轻，核素肺灌注显像或CT肺动脉造影显示缺损肺段数减少1～6个或>50%；（4）无效：呼吸困难等症状无明显变化，核素肺灌注显像或CT肺动脉造影显示无明显变化；（5）恶化：呼吸困难等症状加重，核素肺灌注显像或CT肺动脉造影显示缺损肺段数较前增加；（6）死亡。判断溶栓治疗后DVT的变化情况参考了上述方法，分别为痊愈：原有下肢静脉血栓完全消失；显效：血栓或阻塞程度较溶栓之前减少75%以上；好转：血栓或阻塞程度较溶栓之前减少50%以上；无效：血栓或阻塞程度较溶栓之前比较变化不明显；恶化：下肢血栓较前明显加重。
　　1.7 统计学方法
　　应用Excel软件建立数据库，SPSS 10.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较采用配对t检验。计数资料以频数或率表示，组间率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为有差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 一般情况
　　研究期间共收治APTE患者187例，其中高危组APTE患者8例，因存在新发脑梗死无法给予任何治疗者5例；低危组APTE患者2例；中危组APTE177例患者中接受溶栓治疗102例，接受抗凝治疗75例（筛查发现不典型脑栓塞4例、硬膜下出血1例）；两组患者一般情况及治疗前基线情况差异无统计学意义（P＞0.05）；溶栓组发生出血6例，抗凝组1例（P<0.05），均无致命性出血病例发生，如表1所示。
　　2.2 治疗2 h及24 h两组患者病情变化
　　溶栓组患者在治疗2 h后呼吸、心率、血压的变化差异具有统计学意义（P<0.01）；治疗24 h后肺动脉收缩压及三尖瓣返流速度明显改善（P<0.01），右室扩张及脉氧饱和度的改善程度差异具有统计学意义（P<0.05）。抗凝组患者治疗2 h变化差异无统计学意义，24 h后呼吸明显改善（P<0.01），心率、收缩压、脉氧饱和度出现统计学变化（P<0.05），治疗7 d，心率、收缩压、脉氧饱和度出现显著统计学变化（P<0.01）；肺动脉收缩压、三尖瓣返流速度、右室扩张等指标在治疗2 h后未出现统计学变化（P＞0.05）、在24 h后变化差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2 　　2.3 治疗7 d时双下肢深静脉超声、CTPA/肺灌注通气变化
　　溶栓治疗7 d后双下肢深静脉超声显示显效率83%，好转率96.2%；肺血管增强CT及肺灌注/通气显示显效率66.7%，好转率98%。抗凝组中7 d后双下肢深静脉超声显示显效率8.0%，好转率78.7%；肺血管增强CT及肺灌注/通气显示显效率14.7%，好转率72.0%，两组比较差异无统计学意义（P<0.01）。见表3。
　　2.4 患者病程对溶栓治疗的影响
　　将溶栓组患者的病程按照急性病程或慢性病程急性加重时间分为3 d、3～7 d、2周，探讨病程对溶栓治疗后7 d血栓负荷的影响（如表4所示）。102例接受溶栓治疗的APTE患者中，发病3 d内就诊38例，溶栓治疗显效率81.6%，有效率100%；3～7 d 52例，溶栓治疗显效率61.6%，有效率98.1%；2周内12例；溶栓治疗显效率41.7%，有效率91.7%。发病3 d内患者溶栓治疗后的显效率明显优于病程3 d以上者（P＜0.01），发病3 d以上患者溶栓治疗后显效率及好转率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　3 讨论
　　3.1 本项研究的初筛条件用于中危急性肺栓塞溶栓治疗是安全的
　　溶栓致命的脑出血发生率为3%～20%［6-7］。目前对中危肺栓塞患者如何进行选择性溶栓治疗并没有明确的定论［8-9］。溶栓最大的风险为出血，尤其是颅内出血，所以溶栓前对患者颅内状况尤其是不典型的脑血管意外的评估至关重要。在考虑到常规的溶栓禁忌证外，本组资料重点对患者近期是否存在脑血管意外或晕厥后是否存在脑部外伤等相关疾患的病史采集，一旦存在非对称性肢体无力、吞咽困难或不协调等不典型脑卒中表现者或存在晕厥史伴有头部外伤均应常规行头颅CT检查，以除外不典型的新发脑梗死或外伤性颅内出血。经过上述筛查，有4名APTE患者因为及时发现新发脑梗死，1名APTE患者因有晕厥史，头颅CT及时发现硬膜下出血，未给予溶栓治疗。本项研究结果初步证实，在不存在溶栓禁忌证的同时具备发病两周内、亚段水平以上或肺灌注通气明显不匹配合并严重低氧血症、除外不典型的脑血管意外者的初筛条件作为中危组APTE患者接受溶栓治疗的适应证选择条件是安全的。当然脑血管病情况是否绝对不能溶栓视肺栓塞严重程度而定，已有脑出血27 d合并大面积肺栓塞成功接受溶栓治疗报道［10］。也有主张将中危组肺栓塞患者是否给予溶栓治疗依据是否具有右室功能不全及肺栓塞严重度评分［11］，总之溶栓指征的探索仍在进行中。
　　3.2 溶栓治疗可以迅速缓解中危肺栓塞患者急性期症状
　　与抗凝组患者比较，患者获益突出表现在接受溶栓2 h治疗后心率、血压及溶栓治疗24 h后肺动脉收缩压明显下降、三尖瓣返流明显改善，溶栓治疗2 h后的动脉氧饱和度及24 h右室扩张也有不同程度的改善。超声心动图结果提示溶栓治疗24 h后肺动脉收缩压明显下降、三尖瓣返流明显改善，24 h后右室扩张同样得到改善。结果证实溶栓治疗在24 h内即可明显降低右心负荷、减少肺动脉内的血栓负荷。有报道中危组肺栓塞患者可以通过介入靶向性治疗迅速缓解症状［12］，而在缓解心血管症状方面，有研究他汀类药物可以对急性肺栓塞后的心血管损害有一定的保护作用［13］。
　　3.3 溶栓治疗能够明显缓解一周后的血栓负荷
　　无论双下肢深静脉超声还是肺血管增强CT及肺灌注/通气均提示溶栓治疗后血栓负荷在第7天即可有明显减轻的趋势，有效率达到96.2%～98%。基于残存血栓与慢性栓塞性肺动脉高压存在因果关系的推断［14］，本研究溶栓治疗一周的结果的确显示了初步效果，远期影响有待于进一步研究。尽管溶栓对于高危组患者在减少肺栓塞复发、降低病死率上显著优于抗凝治疗组［15］，但是针对中危组肺栓塞患者溶栓治疗的研究大多局限于30 d病死率或肺栓塞复发率，尚缺少对血栓负荷的动态观察［16-17］。Kline等［14］对中危肺栓塞患者在常规抗凝治疗过程中出现血液动力学不稳定后被迫给予溶栓治疗后的研究曾提出了很有意义的结果。慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolism pulmonary hypertention， CTEPH）患者中2/3患者为不能提供肺栓塞的病史［18］，甚至急性肺栓塞后11月残余血栓仍达52%［19］，为中危肺栓塞患者溶栓治疗后的远期效果的随诊带来非常重要的指导意义。
　　3.4 病程2周内接受溶栓治疗均有效，3 d内尤为显著
　　发病3 d内溶栓治疗显效率及有效率均明显优于病程3 d以上患者，提示发病后及时溶栓治疗可以明显降低患者的血栓负荷；3 d以上至2周内患者接受溶栓治疗有效率也可达到90%以上。结果提示2周内发病的急性肺栓塞，病情允许的情况下均可以通过溶栓治疗减少急性肺栓塞患者的血栓负荷。
　　志谢 本文统计处理得到北京安贞医院流行病研究室刘静教授指导
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　　（收稿日期：2012-08-17）
　　（本文编辑：何小军）
　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.02.011
　　作者单位：100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院EICU（米玉红、梁颖、陆艳辉、李雅敏），心脏超声科（刘文旭），核医学科（王蒨），医院呼吸科（刘双）
　　通信作者：米玉红，Email：myhicu@163.com
　　P158-P163
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