晚期癌痛硬外阻滞配伍用药可使用时间的研究

来源:用户上传      作者: 李占芳　薛艳丽　王惠淑等

　　[摘要] 目的 研究晚期癌痛硬外阻滞配伍用药可使用时间。 方法 将0.125%盐酸布比卡因、0.25%利多卡因、庆大霉素80 mg、杜冷丁250 mg、地塞米松15 mg，配伍生理盐水，稀释成250 mL（1个单位）的硬外阻滞用药。随机取10个单位在其各自存用的0、2、4、6、8、10、20、30 d进行剩余液体的需氧菌、厌氧菌、真菌培养、阴性阳性对照及庆大霉素浓度（旋光度）测定；同时进行4个（0、10、20、30 d）时间节点3个批次复合液稳定性实验。 结果 经复合液稳定性实验，5项指数均达标，复合液性状稳定、庆大霉素抗菌活性（旋光度）不变、呈无菌状态。 结论 硬外阻滞复合液在无菌操作前提下，存放于冰箱使用中及以后的剩余液体可长时间保持无菌，性能稳定。配制1次，使用1周是安全的。临床上镇痛效果可靠。
　　[关键词] 晚期癌痛：硬外阻滞；配伍用药；可使用时间
　　[中图分类号] R726.1 [文献标识码] C [文章编号] 1673-7210（2013）06（c）-0146-04
　　随着自控镇痛技术的推广，硬外阻滞（硬脊膜外自控镇痛技术，PCEA）镇痛的高效低副作用吸引了愈来愈多的晚期癌痛患者。家庭个体或住院规模化治疗月余或数月的长时间治疗以及耐药性的出现，使得硬外阻滞用药量增大，配、给药操作次数频繁，既增加了麻醉科医生及护理人员的工作量，更增加了硬外阻滞镇痛治疗中的感染机会[1-2]。针对镇痛治疗中出现的新情况，临床上往往一次配置较大量的硬外阻滞用药便于镇痛治疗。有文献报道将单次配置的较大量的镇痛液置于冰箱，“可连续使用3～5 d”[2]“一个月内未见细菌生长”[3]。但有关资料规定，已打开（或使用中）的剩余液体，存用时间不能超过24 h[4]。究竟打开过、使用中的剩余液可存用（无菌期及药物性能稳定）多久呢？针对这一问题本研究对单次配置的硬外阻滞用药的存用时间进行了研究。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　随机对中胸部以下癌痛及转移痛患者进行硬外阻滞镇痛治疗。患者共63例。ASAⅡ级21例，ASA Ⅲ级42例。男38例，女25例。年龄最大71岁，最小29岁。其中肺癌骨转移41例，乳癌肺转移8例，肾肿瘤2例，胃癌7例，肝癌5例。家庭治疗7例，住院患者56例。该组病例均接受皮下隧道硬外置管PCEA治疗。采用光达PCA电子镇痛泵。为使得硬外导管不因患者活动或床上翻动身体而致硬外导管脱出硬脊膜外腔，导管置入硬外腔深度4～5 cm；皮下隧道与硬外穿刺时垂直位的皮肤切口以及硬外导管皮肤穿出点以医用生物胶黏合，一次性辅料包扎。
　　1.2 方法
　　1.2.1 硬外阻滞配伍用药的选用 临床上，往往面对肿瘤晚期患者数月乃至年余的癌性疼痛与镇痛经过，硬脊膜外阻滞做为镇痛的最后和最有效手段，也不断经受着耐药与换方（改进配方）的考验。利多卡因和布比卡因伍用及其抑菌作用早已为人们所关注[5]。本文作者在接诊到的病例中，不少是肌注杜冷丁耐药成瘾患者，在考虑住院患者硬外阻滞用药安全，尤其门诊（家庭）患者用药安全和对杜冷丁脱瘾治疗的必要性，在硬外阻滞用药中伍用了杜冷丁（芬太尼吗啡镇痛效应强大的同时，呼吸抑制作用也更明显，尤其静脉或椎管内用药）。考虑到利布合剂仅具有弱抑菌作用[6]，在复合液中伍用了庆大霉素[7]。硬外阻滞（椎管内）用药部位及近用药部位的转移灶引起的炎性疼痛对激素治疗效果显著。
　　将0.125%盐酸布比卡因（250 mL复合液中盐酸布比卡因含量mg）、0.25%利多卡因（250 mL复合液中盐酸利多卡因含量mg）、庆大霉素80 mg（1 mg相当于1000 U）、杜冷丁250 mg、地塞米松15 mg，配伍至生理盐水，稀释成250 mL（1个单位）的硬外阻滞用药。随机取10个单位（编序1、2、3、4、5、6、7、8、9、10）在使用中（3～5 d）及后待验。
　　1.2.2 硬外阻滞药物 盐酸利多卡因注射液（英文名称Lidocaine Hydrochloride Injection，规格：20 mL，0.4 g，上海朝晖药业有限公司）；盐酸布比卡因注射液（英文名称Bupivacaine Hydrochloyide Injection，规格：5 mL，37.5 mg，上海禾丰制药有限公司）；硫酸庆大霉素注射液（英文名称Gentamycin Sulfate Injection，规格：2 mL，8万单位，上海中西制药有限公司）；盐酸哌替啶（杜冷丁）注射液（英文名称：Pethidine Hydrochloride Injection，规格：2 mL，100 mg，宜昌人福药业有限责任公司）；地塞米松磷酸钠注射液（英文名称Dexamethasone Sodium Phosphate Injection，规格：1 mL，5 mg，晨欣药业股份有限公司）；0.9%氯化钠注射液（软袋；英文名称：Sodium Chloride Injection，规格：250 mL，2.25 g，石家庄四药有限公司）。
　　配伍后的硬外阻滞镇痛复合液存放于2～8℃的冰箱内待用。
　　1.2.3 硬外阻滞用药配置方法 根据上述配方所拟定的硬外阻滞用药盐酸布比卡因、盐酸利多卡因浓度算出250 mL镇痛复合液所需0.75%布比卡因（mL）、2%利多卡因（mL）、杜冷丁（mL）、庆大霉素（mL）、地塞米松（mL）以及所需盐水（mL）。由250 mL软包装盐水袋尾管远端消毒后用注射器穿刺抽出多余的盐水，然后将上述配伍用药加入软包装盐水袋中，使镇痛液单位总量达250 mL。整个配置过程在超净工作台上进行，尽量避免注射器吸入空气及软包装盐水袋中进入空气。镇痛液配置完毕，尾管向上剪去多余的部分，挤压盐水袋，并用无菌肝素帽塞紧盐水就要外溢的尾管残端（软包装内无空气）。肝素帽外套以含碘伏棉球的一次性5 mL注射器针筒，置于冰箱待用。使用时用较细针头（5#、6#）由肝素帽胶塞处取药（避免大针头破坏胶塞）。在存用中（3～5 d[2]）及以后的0、2、4、6、8、10、20、30 d对袋内剩余液体取样进行庆大霉素旋光度测试、细菌培养对照实验及稳定性试验。 　　1.2.4 硬外阻滞用药配伍前后药物性状等的判断方法 在每个单位硬外阻滞镇痛复合液配置前，首先进行各配伍用药取样检测pH值并与规定范围相比较，观察性状，汇总结果见表1（n = 10；数值取均数）。每单位镇痛复合液配置后及使用中，在拟定的时间节点进行pH值测定、性状观察、庆大霉素旋光度[8]测试，汇总见表2（n = 10；数值取均数）。
　　1.2.5 使用中及后存放于冰箱中的镇痛复合液无菌检查[9]法 按拟定时间节点，对使用中存放于冰箱中的镇痛复合液取样3 mL加生理盐水约30 mL，混匀，置入薄膜过滤器内，减压过滤至干，再以生理盐水冲洗滤膜3次，每次50 mL。取出滤膜，剪成3片，分别放入需氧、厌氧、真菌三个培养瓶，同时做阴性、阳性对照。将培养瓶放入仪器后开始恒温（35.0±1.5）℃，连续震荡培养，由电脑分析判断阴性或阳性结果，阳性者及时发出警报，5～7 d未见细菌生长发出阴性报告。安放滤膜时，滤膜与滤器密实合缝，防止滤膜破损、漏液。本法所用微孔滤膜孔径为（0.45±0.02）μm。在0、2、4、6、8、10、20、30 d每个时间节点进行10个（批次）单位的菌类培养。
　　1.3 观察指标
　　随机取本品3批（编序3、编序5、编序7）模拟临床用包装，于25℃、相对湿度60%的条件下，放置一个月，分别于0、10、20、30 d取样，检测各项指标，并与零月样品的数据比较。
　　2 结果
　　2.1 镇痛复合液配伍用药的参数、性状
　　镇痛复合液配伍用药的参数、性状见表1。
　　2.2 镇痛复合液不同时间节点所测结果
　　镇痛复合液不同时间节点所测结果见表2。
　　2.3 镇痛复合液不同时间节点薄膜过滤法细菌培养结果
　　镇痛复合液不同时间节点薄膜过滤法细菌培养结果见表3。
　　2.4 镇痛复合液稳定性实验
　　实验在0、10、20、30 d时间节点取三个批次（编序3、5、7）镇痛复合液进行含不溶性微粒（单位复合液大于100 mL）五项指标测定，复合液性状稳定。见表4。
　　由表1、2和3中结果可知，随机10个（批次）单位单次配置的镇痛液在使用中及后第0、2、4、6、8、10、20、30天的性状观察，旋光度测试，需氧菌、厌氧菌、真菌培养及阴阳性对照结果均显示硬外阻滞复合液性状稳定、庆大霉素抗菌活性（旋光度）不变、呈无菌状态。经四个（0、10、20、30 d）时间节点3个批次复合液稳定性实验，五项指数均达标，复合液性状稳定。表4虽与表2、表3部分内容重复，但综合测定结果更加可靠。所以本品于室温25℃，相对湿度60%条件下，放置1个月，经稳定性实验考察，各项理化指标均稳定。
　　3 讨论
　　晚期癌痛治疗中，联合用药是目前临床镇痛有效的治疗手段。多种药物配伍使用依据药物配方或组方规律的定量数理分析，遵循协同治疗、毒性不增或减、起效或作用时间互补、剂量减少而药效不减或増效的药物组方原则。如此，可使组方接近最佳配比[10]。
　　本文处方以利布合剂为基础，伍以阿片类镇痛药可以明显提高镇痛效果，结合临床伍以杜冷丁既可以强化镇痛、达到脱瘾治疗，又相对安全、低副作用。杜冷丁（国际卫生组织不推荐使用）与吗啡均属于成瘾性镇痛药，但杜冷丁成瘾性较吗啡小，戒断症状较吗啡轻，且一般不出现吗啡所引起的腹胀、便秘、尿潴留、呼吸抑制、皮肤瘙痒、诱发哮喘等不良反应。所以，本品已成为临床上常用的吗啡代用品[10]。
　　目前临床上，三阶梯疗法已广泛用于癌痛治疗。癌症晚期疼痛患者，无论口服用药还是肌注用药，往往已难以奏效，常常是一方面耐药、量大、效果差、成瘾性痛楚难耐，昼夜不能休息；另一方面严重便秘（算盘子样干粪，需他人用手指抠出）、腹胀、恶心、呕吐难以进食等副作用，尤其大剂量用药吗啡时，中枢抑制所致冬眠状、呼吸抑制，对晚期生命的折磨与“扼杀”，实在令人感到临床现状与舒适化医疗的目标大相径庭。硬膜外阻滞镇痛是国际上公认的治疗晚期癌痛的最佳方案，其镇痛确切，对中枢神经系统消化系统、呼吸系统影响轻微，能使患者夜间获得充沛的睡眠，恢复体能抗病力，白天清醒似常人，从而增加信心，提高生存质量，延长生存时间。
　　该文研究结果提示，硬外阻滞复合液（该文组方）放置冰箱中可长时间保持无菌及其有效性，考虑与下列因素有关：①严格无菌操作。复合液配置过程在超净工作台进行，尽量避免了与室内空气接触。②复合液密闭在没有空气的软包装中，同时具有高浓度广谱抗菌作用的庆大霉素杀菌。配置过程中，因难免有少量空气接触而密闭滞留在软包装中的微量细菌，被高于血药浓度40～80倍的庆大霉素（最适血药浓度4～8 μg/mL，而单位复合液庆大霉素浓度达320 μg/mL）杀灭。③由表2可知，复合液1月内性能稳定，庆大霉素旋光度（浓度）不减，本试验中作者偶获放置于冰箱50 d的镇痛液，外观无色澄明，虽连续6 d 3次对其检测，庆大霉素旋光度仍为0.13。庆大霉素水溶液稳定，不受温度和pH值影响，其水溶液在pH 2～14范围内加热煮沸也不分解，效价不变，在紫外区无吸收。复合液中庆大霉素作为一种氨基糖苷的抗生素；性能稳定，可长时间抗菌；且具有硬外阻滞増效作用[11]。④盐酸利多卡因和盐酸布比卡因都是酰胺类局麻药，前者作用起效快、持续时间短，毒性小；后者起效慢、持续时间长，毒性较小；二者伍用，相互取长补短且交叉过敏极少见[12]。⑤作为阿片类镇痛剂，盐酸哌替啶、性质稳定、在酸性条件下更稳定（短时间煮沸，不致破坏）与前二者配伍使用临床效果较佳。⑥地塞米松磷酸钠注射液作为一种糖皮质激素，化学性质较稳定，与上述药物配伍，可增强镇痛效果，尤其有椎体转移者[13]。⑦文中伍用诸药皆为偏酸属性，在酸性环境（镇痛复合液pH 5.3）性能稳定，各自发挥不同机制的镇痛作用。临床应用观察中，复合液无色澄明外观性状不变，镇痛效果可靠，未发现与硬外阻滞用药相关性并发症。 　　单次配制的硬外阻滞用药（文中组方）性能稳定，可长时间使用。但鉴于长时间使用，污染机会增加以及因患者对镇痛液产生耐药性需变更配伍用药等因素，该文认为，在无菌操作前提下，置放于冰箱中的镇痛复合液连续使用1周是安全的。
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　　（收稿日期：2013-03-10 本文编辑：卫 轲）
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