不同疗程吸入布地奈德对咳嗽变异性哮喘的影响
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作者: 钟雪莺 左万里 黄炎明等
[摘要] 目的 探讨不同疗程吸入布地奈德对咳嗽变异性哮喘（CVA）患者气道炎症、气道高反应性（AHR）的影响，为CVA的治疗提供理论依据。方法 40例CVA患者随机分为A、B两组，每组20例，另设正常对照组（N组）。A、B两组均予吸入布地奈德 200 μg，2次/d，A组吸入疗程为8周，B组吸入疗程为半年；记录A、B两组咳嗽症状缓解时间，比较3组治疗前后诱导痰嗜酸性粒细胞比值（EOS%）、肺功能及AHR的差异。结果 A、B两组患者经治疗后咳嗽症状多于4～8周左右完全缓解。A、B两组治疗前诱导痰EOS%高于N组（P < 0.05）；A、B两组治疗前均存在AHR，但肺功能与N组无明显差异（P > 0.05）；A组治疗后诱导痰EOS%下降（P < 0.05），AHR无明显改善（P > 0.05），A组治疗后肺功能与治疗前相比差异无统计学意义（P > 0.05）；B组治疗后诱导痰EOS%降至正常、AHR较前降低，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P < 0.05），B组治疗后肺功能与治疗前相比差异无统计学意义（P > 0.05）。B组治疗后诱导痰EOS%、AHR与A组治疗后相比明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论 CVA患者经吸入皮质激素治疗后咳嗽症状可在较短时间内缓解，但其病理生理改变仍在持续，长疗程吸入激素治疗更有利于改善CVA的气道炎症及AHR。
[关键词] 布地奈德；咳嗽变异性哮喘；诱导痰；气道炎症；气道高反应性
[中图分类号] R562.2+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）05（b）-0072-03
咳嗽变异性哮喘（CVA）是慢性咳嗽最常见的病因之一，它以慢性咳嗽为主要症状，与典型支气管哮喘有类似的病理生理改变，包括气道嗜酸性粒细胞性炎症、气道高反应性（AHR）和气道重塑等[1]。如果不经干预约有30%～54%的CVA患者可发展成为典型的哮喘[2]。目前我国指南推荐CVA患者可吸入糖皮质激素治疗，治疗时间不少于8周，但持续吸入的疗程目前尚未有定论，而且目前治疗目标主要是针对症状的缓解，症状改善后其病理生理改变是否仍在继续，从而最终导致典型哮喘的出现，不同疗程的治疗对其病理生理改变有何影响，目前文献报道较少。本研究旨在探讨不同疗程吸入糖皮质激素布地奈德对CVA患者气道炎症、AHR的影响，为CVA的治疗提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集本院2011～2012年门诊初次确诊为CVA的患者40例，按随机原则分为A、B两组，每组20例。A组：男11例，女9例，年龄22～67岁，平均（42.61±13.15）岁。B组：男13例，女7例，年龄21～65岁，平均（45.63±15.82）岁。CVA患者入选标准：年龄≥18岁，咳嗽时间大于8周，胸部X线检查未见明显病变，符合我国《咳嗽的诊断与治疗指南》中CVA的诊断标准[3]。CVA患者排除标准：（1）伴有胸闷、喘息、气促等症状，肺部听诊可闻及哮鸣音；（2）吸烟者或既往吸烟，戒烟不超过半年者；（3）合并有其他呼吸道疾病；（4）既往有长期使用全身性糖皮质激素或吸入糖皮质激素（ICS）者。正常对照组（N组）：来自本院体检的健康成人20名，男9名，女11名，年龄20～66岁，平均（44.75±17.19）岁。N组排除标准：（1）长期吸烟或既往吸烟，戒烟不超过半年者；（2）近3个月有呼吸道感染病史者。A、B、N三组患者或志愿者的性别、年龄构成比差异无统计学意义（P < 0.05），具有可比性。
1.2 方法
A、B两组均予吸入布地奈德 200 μg，2次/d，A组吸入疗程为8周，B组吸入疗程为半年。如症状控制欠佳，可短期加用短效β受体兴奋剂吸入治疗。A、B两组治疗前行咳嗽症状评分。评分标准：无咳嗽（0 分）；每日白天有 1 次咳嗽，或夜间清醒时有 1 次咳嗽（1 分）；每日白天咳嗽超过 4 次，或夜间咳醒 1 次（2 分）；昼夜频繁咳嗽，但不影响日常生活（3 分）；昼夜频繁咳嗽，影响日常生活（4 分）；频繁咳嗽，严重影响工作和睡眠（5 分）。
诱导痰处理方法：超声雾化吸入3%的高渗盐水15～20 min，咳痰至培养皿，向痰液内加入4单位体积的0.1%的二硫苏糖醇，涡旋震荡10 min，再加用度等量的磷酸盐缓冲液震荡5 min，2000 r/min离心10 min，制作细胞涂片，HE染色光镜下进行细胸学分类计数。每张涂片计数400个非鳞状上皮细胞计算分类，鳞状上皮细胞<20%者为合格标本。
1.3 临床观察指标
记录A、B两组治疗后咳嗽症状缓解时间。测定N组及A、B组治疗前、治疗结束后诱导痰嗜酸性粒细胞计数百分数。N组及A、B组治疗前、治疗结束后行肺功能及支气管激发试验检查。肺通气功能测定和支气管激发试验：肺通气功能测定采用麦迪肺功能仪进行测定，测定指标包括：用力肺活量（FVC）、1 s用力呼气流量（FEV1）、用力呼出 50%肺活量时最大呼气流量（V50 ），其值均以实测值/预计值% [FVC%pred（%）、FEV1%pred（%）、V50%pred（%）]来表示。激发试验：支气管激发试验以一秒用力呼气量（FEV1）降低20%时组胺累积剂量（PD20FEV1）≤7.8 mg/mL判断为支气管激发试验阳性，提示有AHR存在，同时依据PD20FEV1判定AHR的程度。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差 （x±s）表示，计数资料用率表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用t检验， 以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
本研究三组人群在年龄、性别差异方面无统计学意义（P > 0.05）。A、B两组患者治疗前咳嗽症状评分分别为5.87、5.62，差异无统计学意义（P > 0.05）。CVA组患者经治疗后咳嗽症状多于1～2周可部分缓解，4～8周左右可完全缓解。 2.1 诱导痰嗜酸性粒细胞的变化
A、B组治疗前诱导痰嗜酸性粒细胞比值（EOS%）较N组升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；A组治疗后EOS%较治疗前下降，差异有统计学意义（P < 0.05），但仍较N组高（P < 0.05）；B组治疗后EOS%较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；B组治疗后EOS%较A组治疗后降低，差异有统计学意义（P < 0.05），与N组对比差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.2 支气管激发试验前后肺功能的变化
A、B、N三组激发前FVC%pred（%）、FEV1%pred（%）、V50%pred（%）等肺功能相应指标对比，差异无统计学意义（P > 0.05）；A、B组行支气管激发试验后FVC%pred（%）、FEV1%pred（%）、V50%pred（%）较激发前下降，差异有统计学意义（P < 0.05），与N组激发后比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。A、B组激发后FVC%pred（%）、FEV1%pred（%）、V50%pred（%）等相应指标对比，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
2.3 A、B组治疗前后肺功能的变化
A、B组治疗后肺功能与治疗前相比，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
2.4 AHR的变化
A组治疗后PD20FEV1较治疗前无明显改变，差异无统计学意义（P > 0.05）；B组治疗后PD20FEV1较治疗前、A组治疗后上升，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。
3 讨论
目前认为CVA是一种非典型哮喘，它以咳嗽为主要临床表现，而缺少典型哮喘所特有的喘息症状，但它同样具有哮喘的一些基本特征。研究表明CVA和典型哮喘一样存在嗜酸性粒细胞性气道炎症，CVA患者支气管黏膜嗜酸性粒细胞密度、肺泡灌洗液（BALF）中EOS%与典型哮喘患者程度相当[4]。诱导痰是外周向中央自然浓缩的气道分泌物，有关研究表明诱导痰的细胞成分及细胞因子的含量显著高于BALF[5]，提示诱导痰中的炎症指标更直接，更具有敏感性及特异性，且与肺泡灌洗的有创性相比，其更具有无创、安全、简便等优点。因此笔者在研究中选取测定诱导痰中EOS%评估CVA患者气道炎症水平。Fujimura M[5]对CVA患者进行诱导痰细胞分类检查，发现有46.9%患者EOS%>2.5%；广州呼研所的研究表明，有74.7%患者痰中EOS%显著升高[6]。本文研究同样提示，CVA患者治疗前诱导痰EOS%较N组升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。经过8周时间治疗后，CVA患者的咳嗽症状虽明显缓解，但气道内炎症指标仍较N组稍增高，延长治疗时间诱导痰嗜酸性粒细胞可降至正常。
既往的研究表明，虽然CVA患者肺通气功能多在正常范围，但均存在AHR[5]，本文研究也得出相似的结果。CVA患者的AHR的程度与典型哮喘患者相似或者略低。单纯吸入支气管扩张剂虽可以有效减轻咳嗽症状，但并不能改善CVA患者的AHR[7]，吸入糖皮质激素治疗可有效降低CVA患者的AHR[6]。在典型哮喘的研究中发现，增加吸入性糖皮质激素（ICS）的剂量虽然可显著降低AHR，但决定其进展的因素是ICS的疗程，ICS降低AHR的效果随治疗时间的延长而增加。本研究显示CVA患者也存在类似改变：短期（8周）吸入激素（布地奈德）治疗后AHR无明显改善，延长治疗时间至半年后患者的AHR较前下降，差异有统计学意义（P < 0.05），但值得注意的是AHR依然存在。近年研究表明，AHR与痰液嗜酸粒细胞增多同为CVA患者易进展为典型哮喘的预测因子[8]，对CVA患者的预后评估具有重要意义，因此治疗过程中监测上述指标的改变显得尤为重要。
目前国内外认为一旦确诊为CVA，应当及早治疗，其目的最重要的是为了防止发展为典型哮喘。研究认为早期ICS治疗可以有效降低CVA进展为典型哮喘的风险[9]，因此以ICS为主的早期规范化治疗对改善CVA患者的预后有重要意义。但到目前为前，国内外均未明确吸入激素的具体疗程及剂量。为了抑制气道炎症、降低AHR、预防气道重构、防止转化为典型哮喘，理论上CVA需要长期维持吸入糖皮质激素，但如长期、固定剂量治疗，从药效经济学和药物安全性的角度，这并非明智的选择。在哮喘的治疗中，GINA和我国哮喘诊治指南均推荐根据病情的严重程度/控制水平进行分级治疗[3]，但该分类方法易高估CVA病情导致过度治疗，并不适用于CVA。且在典型哮喘的研究中发现，GINA分级治疗方案仅仅针对是否达到最佳的症状控制和肺功能改善，没有包括AHR等指标，不能在不同的个体达到理想的哮喘控制；因此近年对典型支气管哮喘的控制强调采用包含所有重要终点指标的全面、复合指标的评估，包括气道炎症、AHR评估等。同样，在CVA的治疗中我们也发现，对于大多数CVA患者，ICS治疗可以快速缓解咳嗽症状，在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗。然而，终止治疗后咳嗽可能会复发[7]。因此仅以临床症状的改善来指导治疗，可能导致病情反复或继续进展；综合评估气道炎症及AHR等病理生理的改变情况或可更好指导药物剂量调整及疗程选择。
综上所述，CVA患者经ICS治疗后咳嗽症状可在较短时间内缓解，但其病理生理改变仍在持续，长疗程吸入激素治疗更有利于改善CVA的气道炎症及AHR，但停药后上述改变是否能持续，是否需更长时间的治疗才能消除AHR并最终防止其转化为典型哮喘尚需进一步的研究探讨。
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[9] Matsumoto H，Niimi A，Takemura M，et al. Prognosis of cough variant asthma：a retrospective analysis[J]. J Asthma，2006，43（2）：131-135.
（收稿日期：2013-03-04 本文编辑：魏玉坡）
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