内源性再生因子促周围神经再生的研究进展
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作者: 王明鹤
摘要：周围神经损伤是目前发病率很高的疾病，对周围神经损伤和再生的研究是当今世界医学领域里科学研究的热点之一。周围神经在受到挫伤或发生断裂后，可出现明显再生现象。它的再生主要依靠轴突向靶器官的延伸，Schwann细胞的分裂、增殖和髓鞘的形成等来完成的。而影响周围神经再生的因素很多，其中内源性再生因子主要有：①神经营养因子（NGFs）；②微管相关蛋白（MAPs）；③雪旺氏细胞（Schwan细胞）；④巨噬细胞；⑤胰岛素样生长因子（IGFs）；⑥黄体酮等。作者对这些内源性再生因子的研究做一综述，以备进一步研究。
关键词：周围神经内源性再生因子综述
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1008-1879（2012）12-0057-02
周围神经损伤是目前发病率很高的疾病，对周围神经损伤和再生的研究是当今世界医学领域里科学研究的热点之一。周围神经损伤后伤残症状严重，痊愈的可能性较小，直接影响着患者的生活质量，所以，近几十年来，周围神经损伤后再生的修复研究非常活跃，其中相当一部分研究以影响周围神经再生因素为研究对象。
以往研究证明：周围神经在受到挫伤或发生断裂后，可出现明显再生现象。它的再生主要依靠轴突向靶器官的延伸，Schwann细胞的分裂、增殖和髓鞘的形成等来完成的。而影响周围神经再生的因素很多，其中内源性再生促进因子起着主要作用，目前已研究的内源性再生促进因子有：
1神经营养因子（NGFs）
神经营养因子（NGFs）在周围神经细胞的维护和存活中的作用已成为许多研究的主题。NGFs是一类来源不同但具有相似作用的蛋白类生物大分子，它们的作用是维护神经元的生存并促进其生长发育。NGFs主要存在于神经支配的外周靶器官及其它被神经支配的结构，例如肌肉、感觉效应器以及远侧的神经干，这些结构中的营养因子由神经终未摄取，通过轴浆逆行运输到达神经细胞胞体，从而发挥其支持和营养作用。
Manthrope等发现神经组织产生的NGFs与周围神经局部损伤性反应有关。近年来，学者们在对NGFs作用机制的研究上，进一步发现NGFs的效应由其受体介导，首先NGFs与效应细胞上的膜受体结合，形成复合体，再沿轴浆逆行转运，经轴突至细胞核，引起一系列生物学效应。具体而言NGFs被认为通过两种受体起作用：神经生长因子低亲合力受体（LNGFR，P75）和神经生长因子高亲合力受体（TrKA），TrkA是神经生长因子的功能性受体，传递信号，促进神经再生已被人们所确认，但P75的功能仍然不清楚。Rabizade等认为P75诱导神经细胞死亡。在此基础上尹方明等的动物实验证实，P75在坐骨神经损伤一侧的脊髓前角运动神经元胞体、脊神经节感觉神经元胞体和坐骨神经均有表达，而在未损伤的周围神经系统则无表达。从而进一步推测NGFs促进周围神经损伤修复机理是NGFs与P75的结合，而阻断P75诱导神经元死亡活性，从而阻止神经元的死亡，促进损伤神经传导[1]。
李强等通过应用新型的神经再生小室模型观察到NGF在周围神经再生过程中具有较为明显的血管形成作用[2]。
2微管相关蛋白（MAPs）
微管相关蛋白1B（MAP1B）是微管间“桥”的主要成份，参与微管蛋白聚合成微管的过程，并使微管稳定聚合成束，从胞体延伸到轴突末端，而且对Schwann细胞在轴突再生时形态的改变起一定的支持作用即促进轴突的再髓鞘化等。
2.1调节轴突生长锥的生长方向。在轴突生长时，轴突生长锥通过接受周围环境的各种信号来不断调整其生长方向，以使轴突能够准确长入靶组织。近来研究发现MAP1B与轴突生长锥的生长方向的调节有关，而体内又存在MAP1B和P2MAP1B两种形式，人们发现这两种形式通过相互转化来调节轴突的生长，MAP1B使微管的聚合稳定，P2MAP1B则相反。Meixner等发现一种MAP1B基因的无效等位基因的纯合子小鼠的大脑存在严重的发育缺陷，其中发现皮质神经元的轴突生长方向被误导，而杂合子则不出现明显异常。Mack等也发现P2MAP1B和细胞骨架联系紧密，大量集中于小鸡视网膜神经节细胞的轴突末梢及生长锥，生长锥在非允许基质边缘转向时，P2MAP1B被限制在稳定区，当P2MAP1B被灭活后，生长锥的移动、生长方向及形态都发生了改变。
2.2MAP1B促进轴突延长和再髓鞘化。MAPlB诱导神经微管集束重组，从而调节微管的动力学状态而影响轴突的发育。研究证实脑外伤、癫痈、缺血性脑血管病的神经再生均伴随有MAP1B的上调表达。Meixner等观察到MAPlB基因缺陷小鼠周围神经有髓纤维数量明显减少，而且髓鞘变薄。Ma等发现在坐骨神经离断到重新缝合的这段时间内，背根神经细胞MAP1B表达水平轻度降低，而在坐骨神经损伤远端MAP1B表达水平在3d-14d内迅速升高，但主要分布于Schwann细胞及髓鞘，当再生轴突长人损伤远端后，MAP1B在这些轴突中大量表达。MAP1B-1P在轴突远端和生长圆锥达到峰浓度，促使轴突生长圆锥微管系统在轴突生长时进行延伸、旋转、调节生长方向。MAPIB-1P仅存在于轴突出芽的早期阶段，最终稳定于轴突远端直至轴突发育生长完全，因而可视为轴突生长的标志物。而MAP1B-2P受酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化，随着神经元发育成熟而逐渐增加，并在成熟神经元内保持一定水平。MAP1B-2P在背根神经节细胞和脊髓运动神经元中亦有高表达，也存在于Schwann细胞及少突胶质细胞，在再生轴突中大幅减少，仅少量存在于近胞体的树突、轴突基底部，提示MAPlB通过诱导Schwan细胞来影响轴突的再生和髓鞘化。
2.3雪旺氏细胞（SCs）。SCs是周围神经系统（PNS）的胶质细胞，包绕PN轴突形成或不形成髓鞘。SCs可通过以下几种途径促进周围神经再生[3]：①激活免疫反应，有利于再生。在神经系统损伤中免疫反应通常成为阻断再生和造成继发性损伤的破坏性机制。然而最近研究显示巨噬细胞激活有利于神经再生。预损伤的神经组织片在体外培养中促进神经再生，而未损伤的神经组织片不能维持体外培养背根神经节细胞（DRG）的生长，如用巨噬细胞条件培养基预处理未损伤的神经组织片，则可发生再生，这进一步说明巨噬细胞的激活提供了有利再生的条件。研究发现，损伤后可分泌巨噬细胞游走抑制因子（MIF）[4]，它是神经系统中重要的炎症及免疫反应调节因子，可激活巨噬细胞调节炎性反应，巨噬细胞在损伤处大量聚集并被激活，吞噬清除坏死崩解物，提供了再生的空间。而激活的巨噬细胞又能刺激雪旺细胞增殖和分泌神经生长因子，因此，巨噬细胞与在再生过程中可相互影响。②增殖迁移，先行引导促进轴突再生 神经断裂后24小时，开始分裂，增殖，清除变性碎屑，变性产生的髓鞘降解物和巨噬细胞及其分泌物可以促进变性初期的雪旺细胞的迁移和增殖，而神经修复再生阶段的轴突可以调节变性后期雪旺细胞的增殖在原来的神经内膜管内形成多数纵行排列的柱状细胞突，称Bungner带，为再生轴突芽提供向远端生长的通道。损伤轴突近侧端生成芽胚，枝芽沿Bungner带以每天大约1mm的速度生长，到达靶器官并形成新的突触。③分泌神经营养因子 SCs可分泌等物质以支持神经元胞体的存活，减少伤豁和变性死亡，还可以促进再生纤维的生长，有益于神经功能的恢复并促进再生。目前已发现雪旺氏细胞可分泌10多种营养因子，如神经营养因子（NGF），脑源性神经营养因子（BDNF），睫状神经营养因子（CNTF），成纤维细胞生长因子（FGF）等。④分泌细胞外基质分子促进轴突延长 周围神经损伤后SCs分泌细胞外基质（ECM）和细胞黏附分子（CAM）等，能包饶轴突形成基底膜，提供轴突再生通道，引导轴突生长。⑤趋化作用：周围神经在损伤后由近端向远端延伸至终末靶组织，是由在远端产生特有的趋化物质诱导所致。许多资料表明，轴突的再生主要依赖于远端上存留的SCs，这是由于SCs分泌的相关分子和营养子对轴突的诱导作用[5]。 2.4巨噬细胞。巨噬细胞对周围神经再生的影响可从两个方面考虑[6]：①是巨噬细胞的清扫作用；②是巨噬细胞分泌活性物质直接或通过雪旺细胞间接影响神经再生。研究发现巨噬细胞能分泌多种物质，这些物质有的能刺激雪旺细胞分裂；有的能促进神经再生。正常周围神经几乎不含神经生长因子和其受体，但神经切断和挤压伤后，这两种分子和各自的mRNA在损伤神经的远端大量增加。神经生长因子的增加很可能是巨噬细胞分泌的IL-1的作用。此外活化的巨噬细胞能合成并分泌肿瘤坏死因子，这一因子在体外能促进毛细血管内皮细胞的分裂增殖。为周围神经提供良好的血液循环。
2.5胰岛素样生长因子（IGFs）。胰岛素样生长因子（IGFs）是一类既具有促进细胞增殖和分化，又具有胰岛素样作用的多肽，在细胞的增殖、分化、物质代谢与个体的生长发育和创伤愈合中具有重要的促进作用。同时胰岛素样生长因子（IGFs）是一类多功能的神经营养因子，由2个多肽类生长因子IGF-1＼IGF-2构成，与IGFs受体结合后通过PI-3K和MAPK信号转导通路发挥其生物学作用。具有促进施旺细胞（SCs）增殖和存活，抑制SCs凋亡；促进神经损伤后轴突再生和髓鞘化，参与神经元的保护和伤后突触的重建及抑制失神经肌肉萎缩等作用。
2.6甲状腺激素（TH）。甲状腺激素（TH）的主要作用是促进机体物质与能量代谢、生长和发育，范围十分广泛机制复杂，对周围神经的发育和再生，也起着重要的作用[7]，主要作用如下：①对基因的作用：在周围神经系统，外源性甲状腺激素可以增加受损神经元合成蛋白质的数量，促进轴突的再生。②对神经元和轴突的作用：新生大鼠甲状腺素的缺乏将会导致髓化神经纤维的减少，坐骨神经内轴突直径的增长速度减慢，影响非髓鞘化轴突和他们所关联的雪旺细胞的发育，Reier认为甲状腺素在轴突和雪旺细胞建立关联的时期具有关键作用。
2.7黄体酮。黄体酮是类固醇激素的一种，近年来的研究发现黄体酮在周围神经系统的生长发育及周围神经损伤后的修复过程中起着重要作用，是周围神经系统中一种重要的信号传导分子，它可以通过某些机制促进髓鞘再生和轴突再生，尤其是对于伴有神经病变的老年人及先天性黄体功能不全患者，应考虑其体内的黄体酮水平，这对于指导治疗具有实际意义[8]。
综上所述，有很多因素影响周围神经再生，尽管国内外学者对此做了大量的研究，但使周围神经恢复完全达理想要求还需很长时间。
参考文献
[1]尹方明，裴福兴，蒋立新.P75在周围神经损伤后的表达.中国临床解剖学杂志，2000，18（1）：71-72
[2]李强，伍亚民等.神经生长因子促进周围神经血管形成的实验研究.中国矫形外科杂志，2009；8：1254-1257
[3]何晶，丁文龙.雪旺氏细胞在周围神经损伤修复中的作用及其分子机制.解剖科学进展，2005，11（4）：367-372
[4]Yin Y，Cui Q， Li Y，etal.Macrophage-Derived Factors Stimulate Optic Nerve Regeneration[J].J Neurosc，2003，23（6）？：2284-2293
[5]Ramesh V.Merllin and the ERM proteins in Schwann cells ，neurons and growth cones [J]. Nat Rev Neurosci，2004 5（6）：462-47
[6]王灵霞.中药治疗糖尿病性周围神经病变.北京中医，1999，18（4）：35-36
[7]李政，王伟.甲状腺激素与周围神经再生的研究进展.锦州医学院学报，2006，27（1）：58-60
[8]樊飞，郑仰林.黄体酮与周围神经再生.国外医学.骨科学分册，2004，25（5）：286
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