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巨噬细胞炎性因子与肾脏疾病的相关性研究进展

来源:用户上传      作者: 李瑞君 高进

  【摘要】 巨噬细胞炎性因子(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)在调控免疫细胞到达受损组织过程中发挥着重要作用,是近年来研究较广泛的一种趋化因子。它隶属于趋化因子中的CC亚家族,可介导各个系统炎症反应的发展,包括呼吸、神经、泌尿、消化、血液及免疫等系统,同时还与肿瘤的发生密切相关,其表达于炎症反应的不同阶段,因此,MIP-1α在各类炎症反应中的表达引起医学界的广泛关注。
  【关键词】 巨噬细胞炎性因子1α; 肾脏疾病
  中图分类号 R692 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2015)6-0155-03
  【Abstract】 Macrophage inflammatory factor(MIP-1α) plays an important role in the regulation of immune cells to damaged tissue process,is more extensive research in recent years as a chemokine.It belongs to the CC chemokine subfamily,mediates the development of inflammation in various systems,including respiratory,nervous,urinary,digestive,circulatory and immune systems,also closely associated with tumors,and its expression in inflammation different stages of reaction,therefore,MIP-1α expression in various types of inflammation caused widespread concern in the medical profession.
  【Key words】 Macrophage inflammatory protein-1α; Kidney disease
  First-author’s address:The First Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China
  doi:10.14033/j.cnki.cfmr.2015.06.077
  随着科学技术的迅猛发展,巨噬细胞炎性因子(macrophage inflammatory protein-1A,MIP-1α)逐渐被人类认识,并在各类炎症反应中的表达引起医学界的广泛关注。1988年George Davatelis等学者在经细菌内毒素诱导后的小鼠巨噬细胞培养液中分离出一种酸性肝素结合蛋白,其基因定位于小鼠第11号染色体、人类第17号染色体[1],这一物质是趋化因子CC家族的一个重要成员,被人们命名为巨噬细胞炎性因子(MIP-1α),它是具有潜在致炎功能的细胞因子。研究已发现多种细胞具有分泌MIP-1α的能力,其中包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞、成纤维细胞等。在以局部组织炎症细胞浸润为特征的多种自身免疫性疾病均与MIP-1α相关,如狼疮肾炎、多发性硬化、类风湿性、肺纤维化等[2]。MIP-1α参与多种炎症性疾病的发病过程,包括肾脏疾病。
  1 MIP-1α的结构和作用机制
  趋化因子是一类小分子蛋白质,根据其N端第一和第二位半胱氨酸残基位置的不同分为CXC(OL)、CC(p)、C和CX3C 4个亚家族,它们的功能除趋化活性外,还具有细胞活化等多种生物学效应,在人类的单核细胞具有趋化作用的主要为CC亚族,而笔者所探讨的巨噬细胞炎性因子MIP-1α(macrophage inflammatory protein-1α)正属此族,MIP-1α是由92个氨基酸残疾前体蛋白和22个氨基酸残疾信号肽组成,可激活T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等细胞因子的分泌[3]。MIP-1α的受体有CCR1、CCR5、CCR9,均属于G蛋白偶联受体,两者特异性结合后产生瀑布样细胞活化作用从而诱导趋化炎症细胞达到效应部位MIP-1α除对T细胞、单核细胞具有趋化能力外,还对中性粒细胞具有趋化作用,并参与NK细胞和NTL介导的细胞溶解作用,参与炎症或肿瘤局部免疫过程、介导其他细胞因子的释放。MIP-1α是具有潜在致炎功能的细胞因子,它参与多种炎症反应的发病过程,并且能促使上述细胞因子向炎症部位迁移,还能刺激分泌IL-1、IL-6和TNF-α等促炎递质参与各种炎症性疾病的发病过程[4]。根据相关研究表明趋化因子CC亚族中CCL2(MCP-1α)、CCL3(MIP-1α)与嗜酸性细胞炎性反应标志物嗜酸性粒细胞阳离子蛋白也有较明显的相关性[5]。
  2 MIP-1α和其他疾病的关系
  MIP-1α可特异性地趋化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞向炎症部位迁移[4],还能刺激炎性细胞分泌IL-1、IL-6和TNF-α等促炎递质,参与多种炎症性疾病的发病过程。血管炎性疾病川崎病,其发病机制目前研究较多的认为与血管内皮功能紊乱和损伤有关,有研究通过选择30例川崎病患儿与正常对照20例,检测血清中MIP-1α水平,最终得出:MIP-1α水平与冠状动脉扩张程度呈正相关;其表明MIP-1α可诱导趋化炎症因子,并激活这些细胞,加强局部炎症反应,当MIP-1α表达上调后,导致局部MIP-1α浓度升高,从而引起炎症细胞浸润,诱导其分泌更多趋化因子形成炎症反应;MIP-1α作为炎症因子的趋化因子能够促进分泌血管生长因子,导致血管内皮紊乱造成血管损伤[5]。另外,在哮喘炎性过程中MIP-1α由嗜酸性粒细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞产生,近年来研究发现过敏原诱导的小鼠哮喘中气道MIP-1α的水平有所升高[6];国外研究者在检测了哮喘患者肺泡灌洗液及鼻吸出物MIP-1α的水平后发现,其浓度明显增加[7]。吉兰巴雷综合种(GBS)动物模型中发现,趋化因子在炎性细胞迁移浸润周围神经细胞的过程中起着十分重要的作用[8],王爱民等[9]对18例GBS患者及18例非炎症性神经系统疾病患者脑脊液中MIP-1α进行测定,得出脑脊液中MIP-1α高度表达,提示MIP-1α可能参与GBS的发病,并发挥着不同的免疫调节作用。   3 MIP-1α与肾小球肾炎的关系
  近年来趋化因子在肾脏病变中的作用日益受到重视。许多肾脏疾病的共同特征是炎症反应,其重要环节就是炎症细胞浸润肾组织导致肾脏损伤。国外学者Segerer等[10]研究表明炎症细胞向炎症部位浸润过程中,趋化因子可以对其起到选择作用。在各类肾脏病中存在不同炎症细胞浸润。在微小病变等炎症损害轻微的肾病组织中几乎无趋化因子表达,多种人类肾小球肾炎,包括狼疮肾炎,均可检测到MIP-1α表达[11]。陈雷等[12]通过对20例狼疮性肾炎、20例慢性肾小球肾炎以及20例健康志愿者血清及尿液巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)进行检测,得出MIP-1α可能与狼疮肾炎、慢性肾小球肾炎发病有关;表明肾小球肾炎中内皮细胞、系膜细胞、小管上皮细胞和足细胞都可以在免疫性刺激条件下产生趋化因子MIP-1α;IgG及IgA免疫复合物能够刺激系膜细胞合成趋化因子MIP-1α。Cockwell等[13]对20例肾小球肾炎患者的研究发现,在患者肾小球及小管上皮细胞中浸润的淋巴细胞、肾小球极周细胞、近端小管上皮细胞及内皮细胞中MIP-1α有不同水平的表达,并发现MIP-1α不仅对T细胞、单核细胞、中性粒细胞等具有趋化作用,还能促使巨噬细胞释放超氧离子及溶酶体酶、活性氧介质、NO等均能对肾组织造成损害;提示肾小球肾炎的发病与MIP-1α有关。
  3.1 MIP-1α与狼疮性肾炎的关系
  在正常肾组织中尚未见到MIP-1αmRNA的表达,而在狼疮性肾炎肾组织中可见MIP-1αmRNA表达于肾小球内、皮质小管上皮细胞及间质,Ⅳ型狼疮性肾炎MIP-1αmRNA表达尤为明显;有新月体形成的肾小球肾炎患者,尿液中MIP-1α明显升高[14];活动性系统性红斑狼疮患者尿液、血清MIP-1α明显高于正常对照组[15];具有狼疮性肾炎病史的患者尿液中MIP-1α均有升高[16]。根据以上研究,提示MIP-1α参与调控多种细胞因子、趋化因子、粘附分子及其受体的表达过程,在肾脏炎症损伤和细胞再生中发挥重要作用。国外学者Sato等[17]研究发现炎性细胞的浸润与狼疮肾炎患者死亡率和发病率紧密相关,且趋化因子的表达和炎性细胞的迁移影响着狼疮肾炎的发生和发展。在IV型狼疮性肾炎伴新月体患者肾组织新月体、皮质小管细胞、肾小球及间质浸润细胞、管周毛细血管内皮细胞中存在MIP-1α显著表达,并发现MIP-1α能够促进巨噬细胞浸润至肾小球,对急性阶段细胞新月体的形成起着关键的作用[17]。周道远等[18]对17例狼疮性肾炎及4例正常对照组的肾组织进行检测其MIP-1α的表达,实验结果也显示Ⅳ型狼疮性肾炎,MIP-1α的表达非常明显。其肾小球存在显著的系膜细胞及其基质增生、巨噬细胞浸润及免疫复合物沉积,间质内有显著的淋巴细胞、巨噬细胞等细胞浸润,而如Ⅱ型、Ⅴ型狼疮性肾炎等其他病理型,其肾小球内细胞增生及间质小管损害与Ⅳ型相比较,表现更轻,结论MIP-1α作为介导炎症细胞浸润及活化的重要介质,其在Ⅳ型LN的表达较其他型较为明显。
  3.2 MIP-1α与糖尿病肾病的关系
  糖尿病肾病的特点是巨噬细胞的浸润,国外学者Ndisang等[19]通过研究糖尿病肾病小鼠时发现,氯高铁血红素可以改善糖尿病肾病,其原理就是氯高铁血红素能有选择地增强抗炎因子表达,如IL-10,而同时减弱促炎因子的表达和减少巨噬细胞的浸润,从而减少MIP-1α的分泌,因此可以证明MIP-1α参与了糖尿病肾病的发生和发展。影响2型糖尿病预后的主要因素为肾损害[20],有研究发现2型糖尿病肾病患者尿液中MIP-1α水平高于正常对照组(P<0.05),MIP-1α测定可能有助于早期诊断和管理糖尿病肾病患者。
  3.3 MIP-1α与紫癜性肾炎的关系
  国外相关研究表明MIP-1α对介导炎症细胞浸润及活化均有作用, 有资料显示MIP-1α可趋化和活化巨噬细胞,而巨噬细胞的浸润在紫癜性肾炎(HSPN)病情的进行性发展中起着重要作用[21]。国内学者黄丹琳等[22]采用免疫组织化学的方法,检测肾组织中巨噬细胞标记抗原CD68和MIP-1α阳性细胞的数量和分布时发现,MIP-1α显著表达于HSPN肾组织内,主要趋化和活化巨噬细胞,并发现其主要在急性期肾小球内起作用;还发现MIP-1α与症状如蛋白尿、血尿之间并没有直接关系。
  3 展望
  MIP-1α作为趋化因子,参与多种疾病发生发展,本文重点探讨在肾脏疾病发病过程中,根据MIP-1α对多种炎症因子存在趋化及活化作用,可以推断,MIP-1α是一种致病因子,检测MIP-1α的表达水平也可作为临床判断病情、疗效及预后的新指标。但肾脏病中肾损害的发病过程中存在着细胞因子、趋化因子、血管活性物质及各自的效应细胞的相互作用,所以单纯趋化因子在肾脏的表达难以反映肾组织的不同逆性损害,故需要更多学者去研究,提供更好的治疗方法控制疾病的发展。而应用MIP-1α单克隆抗体、抑制剂、受体拮抗剂等抑制MIP-1α的过度表达,打断免疫连锁反应,有望成为治疗的新靶点。
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  (收稿日期:2014-10-17) (编辑:何玉勤)
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