GJIC与中枢神经系统疾病的研究

来源:用户上传      作者: 何欢　朱金华　刘圣徽　万红娇

　　【摘要】 中枢神经系统的结构和功能虽然极具独特性，但其细胞和组织的基本特性与其他部位也是大同小异的，比如说细胞间缝隙连接（gap junction intercellular，GJ），而作为一种通讯方式细胞间隙连接通讯（gap junction intercellular communication，GJIC）普遍存在于多细胞生物体内，该研究在中外已经成为了炙手可热的研究对象，指明了很多疾病可能的发病和治疗机制，尤其是在中枢神经系统疾病方面，本文针对GJIC在中枢神经系统相关疾病发病机制中所起的作用作简要综述。
　　【关键词】 细胞间隙连接通讯； 星型胶质细胞； 中枢神经系统疾病
　　Study on GJIC and Central Nervous System Diseases/HE Huan，ZHU Jin-hua，LIU Sheng-hui，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（22）：145-148
　　【Abstract】 The structure and function of the central nervous system is very unique，but the basic characteristics of the cells and tissues，and other parts are similar，such as gap junctions （gap junction， intercellular，GJ），and as a means of communication communication （gap cell gap junction junction intercellular communication， GJIC） are widespread in the multicellular in vivo， research in this area has become a hot research object in China， points out the pathogenesis and treatment of many diseases possible， especially in the central nervous system diseases， according to the GJIC in the pathogenesis of central nervous system in the role of a brief summary.
　　【Key words】 GJIC； Astrocytes； Central nervous system diseases
　　First-author’s address：Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330004，China
　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.043
　　近年来，中枢神经系统疾病的患者逐渐增多，由于病情的复杂性和不确定性，给患者的家庭生活和社会生活带来的不可忽视的影响。在众多关于中枢神经系统的研究中，更多的指向表明细胞缝隙连接也许在中枢神经系统疾病中有着特殊地位，一些特定疾病与细胞间隙连接通讯（gap junction intercellular communication，GJIC）的关系也逐渐明朗。本文就近年中枢神经系统疾病中GJIC的研究进展做一简要综述。
　　1 GJIC概述
　　一种通道用于连接存在于细胞之间的蛋白质，由连接蛋白（connexin，Cx）组成，称为细胞缝隙连接，这种通道在大多数的实质性器官中都能发现。细胞膜上有一个“半通道”（hemichannel）由6个Cx环绕在一起组成，也称为“连接子”（connexon）。一个完整的细胞间缝隙连接（gap junction intercellular，GJ）是由两个在细胞膜表面的半通道组合而成，GJ的存在可以保证细胞的电化学传递。已经可以证明的是GJ在同步细胞的活动，维持细胞内环境稳定，控制细胞的生长和发育等方面发挥十分重要的作用[1-3]。GJIC指的是存在于细胞间的GJ允许第二信使、离子和其他分子量<1.5 KD的分子通过，作为媒介可以直接介导细胞之间的信息通讯。星形胶质细胞（astrocyte，AS）是一种广泛存在于脑组织内的细胞，可以大量地表达缝隙连接蛋白，而这种蛋白是缝隙连接的重要组成部分，其中以Cx43数量最为之多[4-6]。Cx43参与细胞的生长、分裂、分化、凋亡等过程，尤其是介导的GJIC在调节细胞间的信息交流过程中有特殊作用[7]。脑组织内GJIC的分布和偶联是动态变化的，最特殊的是星形胶质细胞之间具有最广泛的缝隙连接。
　　2 GJIC与中枢神经系统疾病研究
　　2.1 GJIC与缺血性脑卒中 缺血性脑卒中是因为脑内主要动脉的血流短暂或持久减少而引起的一种中枢神经系统常见疾病。缺血性脑卒中的病理过程牵涉复杂的时空间连锁反应，可能会诱发疾病的诸多环节[8]。研究证明缺氧损害后的脑组织内的星形胶质细胞的GJ仍然是开放的，这个现象也许可以帮助说明GJ与神经元死亡倾向相关的现象，但也有报道指出如果减弱GJIC会加重神经元的损害。脑缺血中出现Cx43表达增多，表示缺血引起的损伤可能与缝隙连接功能增强相关[9]。研究中发现，若给予GJ脱偶联剂后，神经元的遇氧应激易损性会有明显的增加。研究者将把Cx43基因敲除的小鼠和野外小鼠同时造梗死模型，发现前者梗死面积更大，所以学者大胆地提出了GJ的脑保护假说，这些变化可能是为了配合缺血后微环境的新需求，但却影响了GJ的功能。Hossain等[10]制造大鼠了大鼠脑缺血模型，观察了各种不同受损情况下的Cx43免疫反应变化。海马区在缺血情况下Cx43的免疫反应始终高于正常水平，没有出现其他比较明显的波动，这和其他区域，例如纹体区的情况是恰恰相反的。 　　2.2 GJIC与癫痫 癫痫是当今社会很常见的一种神经系统慢性疾病，其病因是脑神经元突然不规律的异常放电，临床上表现为反复爆发、持续时间短的大脑功能异常，这种病有着明显的临床遗传性。虽然有着大量的研究，目前为止笔者并未掌握癫痫的发病原因，遗传方式和病理产物。但有研究结果提示，由GJ组成的电突触有可能在神经元的同步放电中起作用，而这异常的同步放电极有可能是产生惊厥的基础。所以如果用某些特殊的方法通过增加此种电突触来提高此类神经元的同步放电，就可以增加惊厥的发生次数[11]。Cx是构成缝隙连接通道的膜蛋白，到现在为止哺乳动物体内已发现
　　21种，11种在成熟和发育中的中枢神经系统有不同表达[12-13]。而存在于神经元上的膜蛋白主要为Cx32、Cx36及Cx26，星形胶质细胞上的膜蛋白主要为Cx43、Cx30、Cx45、Cx40及Cx32，少突胶质细胞上的膜蛋白主要是Cx32和Cx45，胶质细胞上的膜蛋白以Cx43表达最强，而膜蛋白Cx32在神经元和少突胶质细胞位居第二[14]。Beheshti等[15]发现，造完大鼠急性癫痫模型，海马区的Cx36 mRNA和蛋白水平均上调，而Cx43的量却没有改变，这个结果意外的和之前的推论相悖。所以研究者们从其他途径入手，首先缝隙连接在少突胶质细胞中的作用是营养髓鞘，而Cx32最早被检测出来，这种对Cx32表达的观察有助于掌握癫痫的后续发展，所以推测Cx32是影响癫痫异常电传播速度的重要因素[16]。
　　2.3 GJIC与胶质瘤 胶质瘤（glioma）包括各种神经上皮来源的肿瘤，一种常见的治疗难度较大的中枢神经系统肿瘤，其中胶质母细胞瘤是恶性程度最高的[17]。Herrerogonzalez等[18]发现Cx43能减少神经胶质瘤的致癌活动并减慢肿瘤细胞的增长速率。Demuth等[19]研究证实，若星型胶质细胞上的Cx43表达量增加，则胶质瘤上的癌细胞更具威胁力，同许多其他人类肿瘤一样，星形细胞肿瘤中Cx43 mRNA及其蛋白的表达水平可下降或缺失[20]。然而体外研究提示，若敲除Cx43则降低细胞运动性；提高Cx43的表达量，则提高细胞运动性，这表明Cx43与神经胶质瘤细胞迁移呈正相关[21]。所以根据目前所掌握的研究资料，虽不能阐明GJIC与胶质瘤的关系，但两者之间确实存在着千丝万缕的联系。
　　2.4 GJIC与脑血管痉挛 脑血管痉挛（CVS）是致使动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）患者致死和致残的主要原因之一[22]。Mayberg[23]将脑血管痉挛解释为动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑底大动脉延缓呈现的狭窄，经常伴有受累血管远端散布区灌注的降低。脑血管痉挛相对的脑供血区域灌注下降，接着引起下降区域脑组织缺血样改变或脑损害[24]。同样作为中枢神经系统疾病，Hong等[25]研究认为动脉瘤性蛛网膜下腔出血后存在于血管平滑肌中的GJIC功能障碍是脑血管痉挛形成的重要原因，由于致痉因子直接或间接进入某些特定部位的血管平滑肌细胞，激活细胞内多种信号转导途径，导致了缝隙连接蛋白的表达量增高，调节GJ功能。某些特定的电、化学信号开启传输模式，血管生理模式由此转变为病理状态，最终发生弥漫性持续性的脑血管痉挛发生发展[26]。
　　2.5 GJIC与精神分裂症 精神分裂症是一种极其常见的精神疾病，发病机制不明，患者可能会出现神志不正常、精神混乱及认知能力下降等多种病态现象，严重者甚至可以影响身心健康[27-28]。有关研究表明，星形胶质细胞中的连接蛋白Cx43作为重要的因素参与了椎体细胞突触传递，缝隙连接调节细胞之外的谷氨酸和钾离子等神经兴奋递质的释放参与突触后NMDA受体的插入。而这种连接蛋白的磷酸化对于缝隙连接通道的选择性起到明显帮助作用，并能诱导缝隙连接通道的内化和降解，从而使通道激活或者失活[29]。Cx43磷酸化也参与了GJ结构重组，通过这种对GJIC的改变影响了中枢神经系统等疾病的发生[30-31]。通过对病因病机更深层次地了解，研究者发现近年来在临床使用温胆汤预防、治疗及辅助治疗精神分裂结合中医治疗，能够上调星形胶质细胞CX43磷酸化和非磷酸化的表达，增强GJ水平，从而改善细胞间隙连接通讯功能，所以这的确从某个方面解释了，精神分裂症的发病机制可能与GJIC有关[32]。
　　2.6 GJIC与中枢神经系统损伤 中枢神经系统功能极为重要，由于它的再生能力差并且存在着血脑屏障这种特殊结构，导致其在受到损伤后很难进行自我再生修复。人类的脑创伤可以导致星形胶质细胞间的缝隙连接斑断裂，受损后的脑细胞可通过缝隙连接通讯使受损信号传播到临近脑组织，这种细胞的修复功能连累了周围脑认知功能区域，所以说缝隙连接通讯可能会对认知功能产生损害[33]。低渗透压可以刺激星形胶质细胞引起其肿胀，这使得细胞间的偶联减少，所以推断毛细血管周围的星形胶质细胞降低了清除中枢神经系统物质的功能[34]。研究者还证明细胞若短期内暴露在高浓度的乳酸下，会立即产生对星型胶质细胞间的通讯连接的不可逆影响[35]。细胞因子方面也有影响，中枢神经系统创伤后，创伤周围的多种细胞产生相应的受体也增加。颅脑创伤后，炎症在所难免，其中白细胞介素、肿瘤坏死因子、一氧化氮等细胞因子已经被实验证实影响胶质细胞GJIC[36]。所以从GJIC方面入手治疗中枢神经系统损伤，已经成为一个趋势方向。
　　综上所述，GJIC的功能与中枢神经系统有着极为密切的联系，虽然对于两者之间的机制依旧不明确，但是GJIC在中枢神经系统疾病中起着一定的作用是必然的。细胞间隙连接通讯功能具体在大脑神经元中的作用，还需要进一步的深入研究。相信随着现代科技和医学的飞速发展，以及相关研究的不断深入，GJIC在中枢神经系统疾病中的具体作用机制将会被进一步深化发现。
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　　（收稿日期：2016-05-18） （本文编辑：周亚杰）
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