4―[[2―（N―甲基氨基甲酰）―4―吡啶基]氧基]苯基氨基甲酸异丙酯的合成与表征

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　　摘 要：本文介绍了一种影响索拉非尼含量的重要有关物质及其制备方法与检测方法。先用异丙醇和三光气反应生成氯甲酸异丙酯，处理后再与4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺发生反应生成4-[[2-（N-甲基氨基甲酰）-4-吡啶基]氧基]苯基氨基甲酸异丙酯。
　　关键词：索拉非尼；有关物质，4-[[2-（N-甲基氨基甲酰）-4-吡啶基]氧基]苯基氨基甲酸异丙酯；检测方法；合成
　　索拉非尼（1，sorafenib）是一种新型的二芳基脲类衍生物，化学名4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺。索拉非尼是第一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶受体，阻断肿瘤细胞增生及血管生成，抑制肿瘤生长[1]。索拉非尼是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药，美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌。
　　报道的索拉非尼有关物质共有10个，其中化合物4-[[2-（N-甲基氨基甲酰）-4-吡啶基]氧基]苯基氨基甲酸异丙酯是原研药物中含量最高的一个，因此该化合物的合成对于索拉非尼质量的研究有及其重要的作用，而有关报道却很少。
　　1 实验部分
　　1.1 实验仪器及药
　　异丙醇，天津市科密欧化学试剂有限公司，>99.7%；氯仿，天津市科密欧化学试剂有限公司，>99.5%；三光气，上海海曲化工有限公司，>99%；4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，连云港盛和生物科技有限公司，>99%；二氯甲烷，天津市科密欧化学试剂有限公司，>99.5%；液相色谱仪：Agilent 1260HPLC；核磁共振（NMR）用Bruker ACF-300/500 MHz
　　1.2 合成路线
　　1.3 实验方法
　　1.3.1 氯甲酸异丙酯的制备
　　将异丙醇24.0g、三乙胺40.6g、冰氯仿80ml混合。向三颈瓶中加入三光气39.6g、冰氯仿200ml，降温至-15℃，搅拌溶解。向三颈瓶中滴加上述混合液，控温0℃以下。滴加完毕，-5℃搅拌1h，室温反应2h。加入80ml冰水萃取，静止分层，留取有机层。有机层加入80ml冰水萃取，静止分层，留取有机层。向有机层中加入16g无水硫酸钠，脱水10min，过滤，除去硫酸钠。减压回收至无馏分，冰箱冷藏。
　　1.3.2 4-[[2-（N-甲基氨基甲酰）-4-吡啶基]氧基]苯基氨基甲酸异丙酯的制备
　　向三颈瓶中加入4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺3.67g、二氯甲烷30ml、吡啶6ml，0℃以下搅拌溶解。控温0℃以下滴加氯甲酸异丙3.5ml，在该温度下搅拌1h。向反应液中加入36ml纯化水萃取，静置分层。有机相用36ml纯化水洗涤三次，常温减压回收。加入THF、二氯甲烷溶解，硅胶炒样。柱层析分离纯化，富集流出液，减压回收得到目标化合物。
　　2 检测方法
　　取本品约22mg，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释剂适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含2.2μg的溶液，作为对照溶液。按照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂（Water Symmetry C18， 3.5μm，4.6×150mm）；以pH值至2.4磷酸盐缓冲液（取0.79g无水磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000ml，以磷酸调节pH值至2.4）为流动相A，乙腈-乙醇（60：40）为流动相B，流速为1.0ml/min，检测波长为235nm，柱温40℃。
　　3 结果与讨论
　　核磁检测解析，可确定该化合物为4-[[2-（N-甲基氨基甲酰）-4-吡啶基]氧基]苯基氨基甲酸异丙酯。
　　参考文献
　　[1]专利 CN 101032619A.
　　[2]专利 CN101065360A.
　　[3]J Label compd Radiopharm.2006；49：603-613.
　　[4]中国药典2010版二部.
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