自噬与肿瘤耐药的研究进展

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　　摘要：自噬（autophagy）是真核细胞特有的普遍生命现象，通过降解受损细胞器和大分子并实现细胞内成分的循环利用在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用，广泛参与多种生理和病理过程：自噬活性与肿瘤及其耐药密切相关，所以就自噬及其在肿瘤耐药中作用的研究进展进行简要综述。
　　关键词：自嗟；自嗟活性；肺瘤耐药
　　中图分类号：Q255；R730.6 文献标识码：A 文章编号：1007-7847（2015）01-0062-06
　　ProgressesonAutophagyandDrugResistanceofTumor
　　JIANGYan1，ZHANGJie2*，ZHANGJin-yang1
　　（1.FacultyofLifeScienceandTechnology，KunmingUniversityofScienceandTechnology，Kunming650500，Yunnan，China.，2.DepartmentofGynecology，TheFirstPeople'sHospitalofYunnanProvinceandtheAffiliatedHospitalofKunmingUniversityofScienceandTechnology，Kunming650032，Yunnan，China）
　　Abstract：Autophagy，whichisanessentialphysiologicalprocessineukaryocyte，recyclesnutrientbydegra-datingimpairedorunnecessarymacromoleculesandorganelles.Itisveryimportantformaintaininghome?ostasisandviabilityofcells.Autophagyexistswidelyinphysiologicalandpathologicalprocesses.Thereisacloserelationshipbetweenautophagyanddrugresistanceoftumorcells.Progressesonautophagyresearchrelatedtohumantumordrugresistancearereviewed.
　　Keywords：autophagy；autophagyactivity；tumordrugresistance
　　（LifeScienceResearch，2015，19（1）：062-067）
　　肿瘤是威胁人类健康和生存最严重的疾病之―目前，手术治疗、放射治疗与药物治疗被认为是人类对抗肿瘤的二条有效途径，其中化学药物治疗在肿瘤的治疗中起着不可替代的作用。然而，肿瘤耐药（tumordrugresistance）的产生是临床治疗各种肿瘤面临的一个主要障碍，成为肿瘤治疗的瓶颈：而在肿瘤患者中用药物诱导凋亡是主要的治疗手段[1]。除凋亡外，发现另一种细胞生命现象――自噬（autophagy），是维持细胞生存的一种重要机制[2]。研究发现，自噬在肿瘤细胞中发挥着重要作用在代谢压力条件和抗肿瘤治疗如放疗、化疗和一些有针对性的治疗下自噬能维持肿瘤细胞的生存[3]。反之，自噬能通过溶酶体降解自身细胞成分，而无节制的自噬使细胞成分逐渐被消耗随之导致细胞死亡[4]。自噬可单独作用或与凋亡共同作用影响肿瘤对药物的敏感性，故本文就自噬与肿瘤耐药的研究进展作一综述。
　　1细胞自噬概述
　　自噬是在放疗、化疗、饥饿、生长因子匮乏、缺氧或病毒性感染时通过降解和循环利用细胞质基质、长寿或聚集蛋白、过量或损伤细胞器的一种进化保守代谢过程[5-9]。
　　自噬根据底物进入溶酶体内的途径不同分为3种类型：微自噬（microautophagy）、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自嗟（chaper?one-mediatedautophagy，CMA）[10]。巨自唾即通常所指的自噬，由细胞内双层膜结构延伸、非选择性地包裹待降解物形成自噬体，进而与溶酶体融合降解内容物；微自噬不形成自噬体，由溶酶体膜直接包裹并消化待降解物；CMA降解蛋白的过程有选择性而无膜结构形成而是具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴侣识别后，与溶酶体膜上的特殊受体溶酶体相关膜蛋白（lysosomal associated membrane protein.LAMP）2a型相结合，从而进入溶酶体被降解。CMA降解途径在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。自噬会有针对性地降解某些细胞质蛋白、脂类或细胞器（如核糖体、核小体和线粒体），可以进一步被划分为噬脂性、核小体自噬、核酸自噬和线粒体自噬[12]。
　　而自噬整个过程主要是受基因调控。在酵母S.cerevisiae中所发现的一系列调控基因（Apg、Aut、Cvt）被统一命名为“autophagyrelatedgene”（Atg），其产物即“自噬相关蛋白”（见表1）。自噬是一个复杂的调控过程，涉及了许多上游调控信号途径。主要有依赖mTOR（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）和非依赖mTOR的信号途径[13]。mTOR是一个丝/苏氨酸蛋白激酶，作为ATP、激素等的感受器，能感受营养和能量的变化，对细胞生长具有重要调节作用。mTOR由两种不同的复合体即mTORCl和mT0RC2组成，并接受多种上游信号如ClassIPI3K、IGF-1/2、MAPK等，可抑制自噬的发生，是自噬的负调控分子。其中，无论是在正常细胞还是肿瘤细胞，mTORCl都是主要的自噬调节器[14]。而非依赖mTOR的途径包括ClassⅢPI3K、RAS-MAPK、P53、PTEN、内质网应激等。除此之外，Criollo等[15]还发现IKK能诱导自噬。另外，酪氨酸激酶受体、酪蛋白激酶、MAP激酶、HMGB1、PKA、PERK和IRE1、Ca2+等对自噬的调节也起重要作用。 　　自噬是细胞对于环境变化的有效反应，对细胞新陈代谢起着重要的作用，具有以下作用：1）自噬是对外源性刺激（包括营养缺乏、低氧、氧化应激、感染等）的适应性反应，其降解产物氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等可供作再循环的物质能量；2）自噬参与稳定细胞质内环境的管理机制，可调控长寿命蛋白、过氧化物体、线粒体和内质网的更新；3）自噬参与一定的组织特异性的融合；4）自噬既可以作为一种防御机制清除胞质内受损的细胞器和大分子物质，保护受损的细胞，同时它还作为一种细胞死亡程序，诱导细胞主动性死亡（II型凋亡）[20]。
　　2自噬与肿瘤耐药
　　肿瘤耐药是一个多基因、多因素、多水平共同参与的复杂问题，被广泛的分为三类：药代动力学抗性、肿瘤细胞自身抗性和肿瘤微环境相关的因素[21]。目前，90%的实体肿瘤由于血管系统不能提供肿块生长所需的氧气而产生缺氧区域[22]。在多种形式的抗肿瘤治疗中，因肿瘤缺氧而导致抗药性。此外，肿瘤缺氧还会导致肿瘤转移潜能和耐药性增强，预后较差。缺氧激活缺氧可诱导因子（hypoxia-induciblefactors，HIFs），帮助细胞和组织处理缺氧等压力。它主要目的不仅是能增加肿瘤细胞的存活而且能介导肿瘤耐药[23]。代谢改变、多耐药蛋白的过表达、抑制凋亡、诱导自噬和抑制DNA损伤应答（DNA-damageresponse，DDR）都是细胞通过HIFs对化疗效果妥协而重新触发的结果[22]。Vousden等[24]研究发现自噬可以帮助肿瘤细胞生存，回应限制增长的条件，比如营养耗尽、缺氧、缺乏生长因子和存在的细胞毒性药物。
　　化疗和放疗是防止肿瘤复发，延长肿瘤术后患者生命最重要的手段，通过化疗和放疗可以杀死大部分的肿瘤细胞，但有一部分肿瘤细胞可通过自噬方式从逆境中生存下来。在放疗和化疗过程中，肿瘤细胞自噬水平有明显提高，自噬在一定程度上削弱了抗肿瘤治疗的效果。目前多种抗肿瘤治疗都可诱导肿瘤细胞发生自噬。三氧化二砷、替莫唑胺和雷帕霉素在治疗恶性胶质瘤过程中可使肿瘤细胞自噬活性上调[25]；对结肠癌、乳腺癌及前列腺癌细胞给予小剂量放疗后，发现细胞内出现自噬泡堆积现象[26]。同时，发现自噬与肿瘤耐药的形成有关，Samaddar等[27]发现在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞中用4-羟基他莫昔芬（4-OHT）诱导自噬有利于抗雌激素耐药的形成。他莫西芬作用于乳腺癌细胞MCF7导致C2-神经酰胺产生、Bedinl蛋白增加并诱导自噬。故抑制自噬可能是治疗肿瘤耐药的有效方法。
　　自噬是肿瘤细胞在外界环境压力（营养缺乏、乏氧）或内环境变化（内质网应激，蛋白、DNA、线粒体损伤）条件下的生存机制，自噬通过“自我消化”一部分内容物或清除受损细胞器，从而达到缓解代谢压力及促进细胞存活的目的。然而当外界环境压力或内环境变化超出细胞的应对能力而持续存在时，自噬水平无限制上调，最终导致自噬性细胞死亡。这可能是通过促进凋亡实现的，也可能是大量细胞成分被降解的结果。诱导肿瘤自噬性细胞死亡成为一种新的治疗策略，如通过诱导内皮细胞自噬性死亡以抑制肿瘤血管的形成，具有潜在的临床应用价值。
　　虽然自噬能增强肿瘤治疗，但如何适当使用自噬有相当大的分歧。Garoia-Escudero等[28]研究指出在不同的抗肿瘤药物作用下，自噬可作为肿瘤细胞杀伤机制。在治疗过程中诱导自噬往往能抑制肿瘤细胞的杀伤力[29]。有证据表明，自噬可杀死肿瘤细胞，也能保护肿瘤细胞。这对于怎样治疗肿瘤患者是一个待解决的问题，是应该设法抑制还是促进自噬。
　　2.1促进自噬与肿瘤耐药
　　目前，细胞死亡有3种主要方式：凋亡、自噬、坏死其中，有超过50%的肿瘤缺乏凋亡机制。在细胞凋亡无效时诱导过度自噬即II型程序性死亡也可能是主要的细胞死亡机制[31]。自噬性细胞死亡被认为是由一些化疗药物在哺乳动物细胞中诱导所致。Krysko等[32]研究表明，由于细胞自噬性死亡不如细胞凋亡明显，也能诱发清除信号，促进死细胞的去除。过度或持续自噬均有可能诱导肿瘤细胞死亡，这是一个潜在的肿瘤治疗策略。自噬受mTOR途径控制和抑制niTOR能激活自噬。雷帕霉素（rapamycin）是一种天然mTORCl抑制剂，与其类似物莫司（CCI-779）、依维莫司（RAD-001）和雷帕霉素衍生物（AP-23573）―样，选择性地作用于靶标mTORCl剌激自噬。mTORCl抑制剂依维莫司（RAD001）也被证实通过诱导自噬能杀死急性淋巴细胞白血病[33]。RAD001诱导自噬会出现beclin＼的表达、LC-3酯化和出现溶酶体或自噬体等现象。
　　有研究证明，在不同肿瘤细胞中促进自噬，可以增强肿瘤耐药细胞的死亡。自噬在顺铂诱导细胞死亡或顺铂耐药中起着重要作用。Kim等[34]发现在凋亡有效的细胞中自噬增加了细胞毒性的扩散，也能克服肿瘤细胞的多耐药，也有研究发现诱导自噬有利于治疗肿瘤。例如，白藜芦醇可诱导自噬并导致卵巢癌的生长停滞[35]，研究发现他莫西芬（tamoxifen）作用于乳腺癌细胞MCF7导致C2-神经酰胺产生、Beclinl蛋白增加并诱导自噬，以及他莫西芬等雌激素受体拮抗剂可诱导MCF7乳腺癌细胞发生自噬通过负调控蛋白激酶B/AKT[36]导致细胞死亡。姜黄素是一种治疗肿瘤的潜在化疗药物，能诱导自噬，形成高水平细胞质囊泡和酸性自睡泡（acidicvesicularorganelles，AVOs）且导致LC3-II的增加，能够抑制口腔癌细胞的增殖和生存进而引起自噬性细胞死亡[37]。因此，诱导并促进自噬可以预防肿瘤的发生、发展，同时还可以导致肿瘤细胞死亡。
　　2.2抑制自噬与肿瘤耐药
　　自噬在肿瘤形成的不同阶段作用不同。最初，自噬能预防肿瘤的形成，可一旦形成了肿瘤，肿瘤细胞会利用自噬保护自己[38、39]。在真核细胞能量缺乏时，诱导自噬能补充能量代谢并维持活力。如自噬缺陷型小鼠在出生1天时，由于缺乏能量导致死亡而发现自噬是一种生存机制[40]。在此期间，当胎盘补充能量停止，自噬需要维持血清氨基酸水平直到出生。因此，细胞能量缺乏能诱导额外的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）累积和自噬提供保护的应激[41-43]。在肿瘤中许多不同应激常在ROS水平升高后发生保护性自噬。在一定的细胞应激如化疗条件下，细胞会分泌损伤相关分子模式（danger-associated molecularpatterns，DAMPs），它是一种旁分泌信号分子，能产生保护性应答。细胞保护性自噬被发现在神经胶质瘤CD133+干细胞放疗时能产生ATG5和HMGB1诱导自噬保护细胞。据报道，白血病细胞在化疗后分泌HMGB1能诱导细胞保护性自噬[41]。HMGB1被释放由肿瘤细胞在化疗诱导的细胞毒性并通过PI3KC3-MEK-ERK途径激活自噬增强肿瘤耐药[45]。通过KNA干扰（RNAi）或药理学抑制（如3-MA和U0126）PI3KC3-MEK-ERK途径可以逆转白血病对化疗的耐药[56]。 　　除此之外，肿瘤细胞修复受损的DNA，防止细胞凋亡和坏死，从而产生耐药性，也可能依赖于细胞自噬的介导。通过小分子RNA干扰DNA修复相关的RAD51的表达，可增强吉西他滨（geindtabine）即2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷对人非小细胞肺癌细胞的敏感性；同样，利用ERK1/2的抑制剂U0126或PI3KCⅢ的抑制剂LY-294002也可下调吉西他滨诱导的RAD51的表达，增强细胞对药物的敏感性[46]。可见，细胞自噬可能是肿瘤细胞针对抗癌药物产生耐药性的一个普遍机制或诱因。通过细胞自噬抑制剂，可克服自噬产生的耐药性，增强细胞对抗癌药物的敏感性，期望达到彻底消灭肿瘤细胞的目的。大量实验证明，无论是通过基因敲除、沉默还是用药理学抑制剂处理，抑制细胞自噬，可以极大地增强细胞对抗癌药物和放疗的敏感性，使细胞发生凋亡和坏死。不同的自噬抑制剂抑制细胞自噬通过不同机制：例如，通过细胞自噬抑制剂或RNA干扰自噬相关基因的表达而抑制自噬，可以增强慢性骨髓细胞性白血病对抗肿瘤药物苯磺酸伊马替尼（I-inatinibmesylate）的敏感性[47]。目如常用自噬抑制剂如：3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）、LY-294002和曼青霉素（wortmannin）抑制PI3K的活性[48、49]；氯喹（cliloroquine，CQ）、羟氯喹（hydroxy-chloroquine.HCQ）和莫能菌素（monensin）通过改变溶酶体的pH值，抑制自噬小体和溶酶体的融合，以及自唾体的降解；BafilomycinA1抑制vacuolar-ATPase的活性；小分子干扰RNA（siRNA）抑制Atg表达。这些抑制剂可使自噬停滞于某一阶段，阻止自噬过程的完成。
　　在基因疗法、放化学疗法或营养缺乏的环境，由于自噬细胞的保护机制，有少数细胞能忍受急剧恶劣和紧张的条件。一旦生长条件有利，细胞会恢复并导致肿瘤复发。自噬通过允许残留或转移肿瘤耐受细胞毒性适应力，使抗癌药物对肿瘤细胞产生耐药性。因此，抑制自噬可能是根除肿瘤的一个有效方法。
　　3联合治疗
　　细胞自噬水平升高是细胞应对外界压力的重要方式。在多种肿瘤放化疗的过程中，可以观察到肿瘤细胞的自噬水平明显升高。发现自噬可能是肿瘤细胞放化疗耐受的一种机制抑制肿瘤细胞的自噬，可能会增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性。有大量研究显示，自噬抑制剂可以增强恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、结直肠癌及前列腺癌等多种肿瘤对放化疗的敏感性[50]。Meschini等[51]发现老刺木胺联合阿霉素不仅能克服耐药骨髓瘤细胞阻力通过竞争性抑制P-glycoprotein（P-gp）/ABCB1，一个通过MDRI基因编码的170kD蛋白，而且导致耐药细胞自噬性死亡。因此，自噬抑制剂与常规放化疗的联合使用可成为改善肿瘤细胞对治疗药物效果的有效途径。
　　4小结与展望
　　自噬在肿瘤治疗过程中发挥着双刃剑的作用，一方面，自噬可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而主动诱导II型程序性死亡；另一方面，自噬也可协助肿瘤细胞抵抗化疗药物诱导凋亡作用。肿瘤抑制剂通过降解缺陷的细胞器和其他的细胞成分而激活自噬的功能：然而，这一途径也可以被利用在肿瘤细胞饥饿、缺氧、化疗期间的应激而诱导生成营养和能量。因此，诱导自噬已成为一个耐药性的机制，通过的自我消化促进肿瘤细胞生存。大量临床前研究已经证明，抑制自噬增强广泛的抗肿瘤药物的活性
　　在临床研究中，抑制自噬作为一种肿瘤治疗的策略，需要更进一步临床前评估使其达到最优的条件。抑制自噬作为肿瘤治疗面临如下问题：1）认识自噬在肿瘤中的双重作用――细胞保护或依靠在早晚期肿瘤的发生和肿瘤类型杀死细胞；2）识别在肿瘤中自噬的功能状态，一些肿瘤具有自噬缺陷路径，其他的有保存自噬的能力；3）药剂的开发――在用于促进或抑制自噬方面很重要。自噬促进剂和自噬抑制剂各自的适用时机尚未确定，还有待进一步研究和证实。如何诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡及抑制自噬并联合放化疗药物是治疗肿瘤的新思路，很可能会为肿瘤的治疗带来新的希望。
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