糖尿病性视网膜病变的研究进展

来源:用户上传      作者: 蔡涛 李柏坚

　　（广西桂林市人民院眼科 广西 桂林 541002）
　　【中图分类号】R587.2【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2011）06-0096-02
　　糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病常见的微血管并发症,是目前世界上四大主要致盲病因之一,其发病率随病程发展而增加，如同时全身合并有高血压、高血脂、血流变学有明显改变者，则发生率更高。流行病学调查表明，大约有 75% 不重视血糖控制的糖尿病患者，在发病15年内发生糖尿病性视网膜病变。在糖尿病患者中，发生糖尿病视网膜病变者，达50%以上。因其高发病率、高致残率，给病人及其家属带来严重的经济、心里及其社会负担，现将糖尿病性视网膜病变的病因、危险因素、发病机制、临床表现、诊断及其预防治疗进行归纳总结，以便更好的指导临床实践。
　　1 病因及其危险因素
　　1.1糖尿病病程: 许多流行病学研究表明: DR的发生发展与糖尿病病程直接相关, Priem［1］等指出, 100%的1型糖尿病患者和 60%的 II 型糖尿病患者发生 DR, 其发生及严重程度与糖尿病的病程长短有密切关系。病程越长, DR患病率越高。病程大于15年者, DR的发生率为 90.9%［2］。
　　1.2血糖: 北京协和医院眼科一组经长期观察（ 10 年） 的病例资料显示, 凡是血糖控制良好者, DR 发生率低, 病变亦轻; 控制不良者则相反［3］。糖基化血红蛋白代表了近 4～8 周体内血糖平均水平, 从而能更好地反映血糖控制情况。研究表明随着平均HbA1C 的增高, DR 的发生率增加。糖基化血红蛋白可能是糖尿病慢性并发症的一个重要致病因素［4］ 。
　　1.3血压: 大多数研究认为血压与 DR 有相关性, 高血压可造成动脉血管内皮增生、硬化、管腔狭窄甚至闭塞,从而引起视网膜缺血、缺氧、血管瘤的产生,新生血管增生最终导致 DR［5］。
　　1.4血脂: 近年对 DR 与血脂水平变化的关系进行的研究表明: DR 患者的总胆固醇（CHO）及低密度脂蛋白（LDL）显著高于无 DR 患者, 糖尿病患者血脂的升高, 尤其与 DR 的硬性渗出有直接关系［6］。
　　1.5眼部手术: 眼部手术可促进 DR 的发生, 加快其发展。患有白内障的糖尿病患者应早期施行手术以促进视觉恢复及视网膜病变的监测, 手术可能导致黄斑病变加剧, 因而必要时应于术前进行激光治疗。
　　1.6肾病: 国内外许多研究表明 DR 的发生发展与糖尿病肾病有关。尿微量白蛋白的出现提示肾病早期, 晚期则出现严重的黄斑病变和增殖性视网膜病变［7］。
　　1.7 遗传因素 关于遗传因素和 DR 发生发展的报道一直很多。
　　2 发病机制
　　目前DR发生机制尚未明确,主要是高血糖诱发一系列代谢异常,如血液流变学异常,多元醇通路激活,氧化应激,晚期糖基化终产物及其受体,细胞因子活化等多种因素。
　　2.1多元醇通路激活：高血糖状况下,细胞内高浓度葡萄糖激活AR,生成不易透过细胞膜的强极性化合物―山梨醇, 而SDH的活性并未相应增加, 加之神经组织中无果糖激酶，不能分解果糖，造成山梨醇、果糖在细胞内堆积, 细胞发生渗透性肿胀,使细胞结构和功能的完整性受损。免疫组织化学方法发现,醛糖还原酶选择性定位于视网膜毛细血管周细胞,视网膜毛细血管周细胞损害和消失,降低了毛细血管的收缩力和自身调节血流量的作用［8，9］
　　2.2糖基化终产物及其受体：正常情况下糖基化终产物形成极其缓慢,而糖尿病时持续的高血糖状态可引起半衰期长的蛋白质普遍糖基化。细胞内和细胞外的糖基化终末产物堆集于血管壁、基底膜处可使管壁增厚,管腔狭窄,导致组织的缺血、缺氧性损害。视网膜微血管内皮细胞中的AGEs直接改变细胞内蛋白质结构和功能,导致内皮细胞功能紊乱。视网膜血管基质中形成的AGEs可影响血管结构和功能,干扰活性氧物质作用,使血管的舒张功能受损。视网膜微血管基底膜中的AGEs可抑制周细胞增殖而促进内皮细胞增殖。AGEs通过与细胞表面受体作用,诱导细胞内活性氧物质生成,活化多效性转录因子,改变一系列基因表达。
　　2.3蛋白激酶C的激活：PKC处于细胞内诸多信号通路中心,是具有重要生理功能的一类丝/苏氨酸蛋白激酶。高血糖可使组织细胞内二酯酰甘油（DAG）增多,激活PKC，氧化应激增加及糖尿病时游离脂肪酸增加等均可激活PKC。PKC抑制eNOS活性,降低NO水平,并抑制NO介导cGMP生成,导致血管舒缩功能障碍;PKC刺激血小板凝聚,增加纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）含量和活性,促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成;PKC促使血管内皮生长因子（VEGF）表达,从而促进新生血管形成,增加血管通透性。PKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍而促进糖尿病微血管病变的发生和发展［10］。国外有应用PKC抑制剂选择性药物治疗的研究,发现它能有效抑制视网膜前及视盘新生血管形成,证实PKC与DR相关性［11］。
　　2.4氧化应激：大量研究证实在高血糖状态下，可引起线粒体电子传递链中氧自由基产生过多，自由基的产生一方面可直接激活上述经典发病途径，另一方面可通过损伤血管内皮细胞而间接激活上述途径。而更重要是这些途径一旦激活，也能促进自由基生成，加剧氧化应激，形成恶性循环，导致体内的氧化系统与抗氧化系统的失衡。氧化应激可诱发细胞凋亡，也可以直接对视网膜微血管细胞造成过氧化损害,导致DR发生。
　　2.5血液流变学：正常红细胞变形能力是维持微循环有效灌注的必要条件, 糖尿病时血小板功能异常，血小板粘附和聚集能力增强,红细胞变形能力下降,组织纤溶酶激活物减少及组织纤溶酶原抑制物（PAI-I）增多,血液中凝血物质增多导致血液呈高凝状态易于形成血栓,导致视网膜组织缺血、缺氧。血小板与增多的血栓素可导致视网膜毛细血管微小血栓形成,发生微血管闭塞。白细胞与内皮细胞粘附增加,易致视网膜毛细血管栓塞。糖尿病病人尤其是DR快速进展期更为明显。在DR发生早期阶段,由于血液流变学异常,导致视网膜毛细血管微小血栓形成,视网膜血流量减少,但此阶段时间较短。随着糖尿病病程延长,视网膜血流减少导致视网膜缺血,然后继发一系列改变，最终导致DR发生。
　　2.6 细胞因子活化：增殖型糖尿病视网膜病的主要特征为视网膜新生血管形成,有大量证据表明,视网膜缺氧刺激各种生长因子的释放,如碱性纤维母细胞生长因子、血小板源生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子和肿瘤坏死因子等,这些因子相互作用,诱导视网膜新生血管形成,破坏血-视网膜屏障。
　　2.7 其它相关因素：许多研究证实免疫及遗传因素也与DR的发生、发展有一定的相关性。
　　3 临床表现
　　糖尿病患者早期可无任何症状,随着 DR 的发生发展, 可逐渐出现视物变形。如果发展成 PDR伴视网膜前出血、玻璃体积血或视网膜脱离, 可出现突然视力下降，甚至失明，如继发新生血管性青光眼, 则出现头痛、眼痛、眼胀等高眼压症状。

　　4 诊断
　　临床诊断主要是根据糖尿病病史，临床症状结合眼底检查。按眼底改变可分六期［12］，分属两大类。I期：微血管瘤，出血；Ⅱ期：微血管瘤，出血并有硬性渗出；III期：出现棉絮状软性渗出。以上3期为背景性视网膜病变。Ⅳ期：新生血管形成，玻璃体出血；Ⅴ期：机化物增生；Ⅵ期：继发性视网膜脱离，失明。以上3期为增殖性视网膜病变。
　　5 预防及治疗
　　5.1控制血糖：高血糖和糖化血红蛋白升高与视网膜病变发生、发展之间有密切的关系。Brinch-mann等［13］则认为HbA1C>10%是DR加重的危险因素。因此控制糖尿病对DR的治疗有重要的意义。
　　5.2控制血压：UKPDS研究表明血压与DR的进展关系密切。他们研究了2组血压控制程度不同的2型糖尿病患者的视网膜病变情况,第1组血压控制在150mmHg/85mmHg（1 kPa7. 5 mmHg）以下,第2组控制在180 mmHg/105mmHg以下。4. 5 a后第1组有23. 3%的患者出现了微血管瘤,而第2组有33. 5%的患者出现微血管瘤（RR0. 70,P0. 003）。第1组有2. 3% （18/758）视力丧失,而第2组有3. 0% （12/390）视力丧失［14］。因此,控制血压对延缓DR的发展有一定的作用。
　　5.3控制血脂：HMG-COA还原酶抑制剂早期治疗糖尿病视网膜病变研究结果表明,血浆中胆固醇极低密度脂蛋白的增加会使DR患者中视网膜脂性渗出增加,而控制血脂可以稳定这种变化［15］。Amod等［16］对2型糖尿病伴早期视网膜病变-黄斑水肿、硬性渗出以及血脂异常的患者进行atorvastatin治疗,经过18周的随访显示,治疗组有66. 6%的患者硬性渗出减少,对照组只有13. 3%减少,差异具有显著性。
　　5.4蛋白非酶糖基化终末产物（AGEs）抑制剂：AGEs通过受体途径和非受体途径触发DR,引起毛细血管基底膜或基底膜蛋白的结构功能改变,抑制周细胞增殖,促进内皮细胞的增生,导致DR的进一步发展。近来,对AGEs抑制剂氨基胍（aminoguanidine,AG）的研究越来越受到重视,许多报道证实了AG对DR的发生发展具有一定的防治作用。Hammes等［17］发现AG能阻止毛细血管周细胞的丢失,从而减少无细胞性毛细血管和微动脉瘤的发生。Chibber等［18］也得出了同样的结果,而且还指出，AG对周细胞的这种保护作用是呈剂量―依赖性的。
　　5.5PKC抑制剂：PKC- β抑制剂糖尿病视网膜病变研究（PKC-DRS）在试验人群中，ruboxistaurin 对中度视力减退有较好的作用趋势，并认为值得进一步研究［19］。PKC- DMES研究的初步结论说明，与 10 多年前 ETDRS 研究中光凝术组对黄斑中心水肿进展率的延缓作用非常接近。一个亚组分析指出，与安慰剂相比，使用大剂量 PKC- β抑制剂可以延缓糖尿病黄斑水肿的进展［20］. 有作者假设，PKC抑制剂对糖尿病视网膜病变有害，因为 PKC 抑制剂增加了高血糖对视网膜周细胞的促凋亡作用［21］。
　　5.6醛糖还原酶抑制剂（ARI）：ARI通过抑制多元醇代谢途径中关键酶醛糖还原酶来改善多元醇代谢途径的平衡,恢复神经传导速度,防止视网膜组织中蛋白异常渗漏［22］。目前就ARI是否能控制和延缓DR的发展还有一定的争论。
　　5.7抗氧化剂：有研究证实抗氧化剂径苯磺酸钙能降低糖尿病鼠视网膜血管通透性、减少AGE生成和VEGF的过分表达。维生素E能抑制糖尿病大鼠DAG的生成和PKCD的活性，防止视网膜血流异常改变。维生素C和维生素E的混合剂能减少糖尿病鼠视网膜血管细胞的凋亡。
　　5.7手术治疗：DR的药物治疗研究多集中在抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、抗血小板药物、抑制AGE s形成药物和血管紧张素转换酶抑制剂等,尚无确切临床疗效,所以DR的治疗多以手术为主。
　　5.7.1 倍频532激光光凝治疗：视网膜激光光凝术能够通过直接和间接两种途径预防新生血管生成,促进视盘和视网膜新生血管消退,控制和延缓增殖性糖尿病视网膜病变的发生发展,使糖尿病的致盲率大大降低。
　　5.7.2 玻璃体手术：当发生玻璃体出血和牵拉性视网膜脱离时, 可行玻璃体切割术, 清除眼内积血、将牵拉的视网膜松解复位。玻璃体切除术联合超声乳化人工晶状体植入术,治疗增殖性糖尿病视网膜病变能够早期恢复患者视力，避免多次手术。
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