肌苷片的处方优化
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作者: 史文红 李晖
【摘要】目的：排除人员、机械、物料、环境等非主要因素的影响为前提，以片剂的外观、硬度、崩解时限为指标，重点对粘合剂、崩解剂、润滑剂的用量进行比较，找出最佳处方组合以增加肌苷片表面光泽、质量稳定性和崩解时限稳定性。方法：以聚维酮K-90D为粘合剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，通过正交试验将不同用量的粘合剂、崩解剂、润滑剂应用于肌苷片的制备，并比较制得的片剂的外观、硬度及崩解时限，从而选择出更为优良的方案。结果：优化的方案为0.30%的聚维酮K-90D、0.60%的羧甲基淀粉钠、0.50%的硬脂酸镁。结论：采用新型药用辅料以及调整辅料之间的合理配比可以改善肌苷片的外观、硬度和崩解时限，产品质量明显提高。
【关键词】肌苷片;处方;正交试验
【中图分类号】R977.3【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2011）04-0537-02
【Abstract】Objective:On the precondition of excluding the secondary factors which contain operators、equipments、materials and surrounding, mostly compare the dosage of bond、disintegration dose and lubricant using the quality index with Inosine Tablets’ appearance、rigidity and disintegration time, finally find out the best prescription to enhance the exterior luster、quality stability and disintegration time stability. Methods:To optimize the prescription technics of the production ofInosine Tablets with the PVP-K-90D as bond、CMS-Na as disintegration dose and Stearic Acid Magnesium as lubricant used in the production of the Inosine Tablets in different dose, the better prescription was chosed through the orthogonal experiment with the result of the tablets’ appearance、rigidity and disintegration time. Results: The optimized prescription is 0.30% of PVPK-90D、0.60% of CMS-Na and 0.50% of Stearic Acid Magnesium. Conclusion:Adopting the new medicinal accessorial material and adjusting the proportion of them can improve the Inosine Tablets’ appearance、rigidity and disintegration time, the quality of the productions are improved significantly.
【Key words】Inosine Tablets;Prescription;Orthogonal Experiment
肌苷（Inosine）化学名9-β-D-呋喃核糖基次黄嘌呤，分子式C10H12N4O5，主要参与体内能量代谢及蛋白质合成。可能直接进入细胞内，参与糖代谢， 能提高辅酶A的活性，并活化丙酮酸氧化酶，使处于低能、缺氧状态下的细胞继续顺利地进行代谢，促使受损害的肝细胞修复。临床用于治疗白细胞和血小板减少症，慢性迁延性肝炎，心功能不全及其他心脏疾患，中心视网膜炎，视神经萎缩等[1]。
肌苷片是临床常用的辅酶类药，毒副作用小，安全性好[2]，是国内外比较成熟的药品，而我国的肝病的发生率高，肌苷作为保肝辅助药、心血管保健药，在我国需求量大，因此优化其处方来提高产品质量对企业发展起到很大作用。
以前单纯采用蔗糖为粘合剂制得的肌苷片表面无光泽，糖粉的引湿性使得药片容易吸潮、发霉变质，而且会随贮存时间推移而变硬致崩解时限延长。现改用聚维酮（PVP）浆与糖浆的混合浆为粘合剂，可以提高肌苷片光泽、质量稳定性和崩解时限稳定性，为此我通过正交试验找出聚维酮（PVP）与崩解剂羧甲基淀粉钠（CMS-Na）及硬脂酸镁的最佳水平搭配，为大生产提供参考。
1 实验部分
1.1 材料与仪器
1.1.1 材料：肌苷（济南明鑫制药有限公司），聚维酮PVPK-90D（博爱新开源制药有限公司），羧甲基淀粉钠CMS-Na（安徽山河药用辅料有限公司），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司）
1.1.2 仪器
制备仪器： HLSG10小型湿法混合制粒机（上海天凡药机制造厂），YK60小型颗粒机（长沙市岳麓区中南制药机械厂），YLBT型普通烘箱（吴江市永联机械设备厂），ZP-19型旋转式压片仪（长沙市岳麓区中南制药机械厂）。
检测仪器：日本KETT FD-610红外线快速水分测定仪（日本KETT科学研究所），78X-2B片剂四用测定仪（广州昕航科学仪器有限公司），ZB-IB智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）。
1.2 实验方法
1.2.1 制备方法：按正交设计因素水平表（见表1）制备各水平浓度的粘合剂：将蔗糖溶于一定量的纯化水中、PVP在一定比例的纯化水中溶解，两液相混匀，即得。
按L9（34）正交试验安排与结果计算表（见表2）中各试验号的组合，将经过筛等预处理的原、辅料充分混合，加入各浓度的粘合剂，制软材，过10目制粒，80℃烘干至水分符合要求，过14目整粒，再与各水平用量下的崩解剂CMS-Na及润滑剂硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
1.2.2 检测方法
1.2.2.1 外观检测:目测。观察其光洁度、完整性等，结果记录在表2中。
1.2.2.2 硬度检测:取供试品5片，用片剂四用测定仪测定其径向压力，取平均值，结果记录在表2中。
1.2.2.3 崩解时限检测:参照中国药典2005年版二部附录ⅩA中崩解时限检查法，采用升降式崩解仪（ZB-IB智能崩解仪）进行检测：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度371℃的水，并调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取供试品6片，分别置于吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查[3]。并以秒表计时，结果记录在表2中。
表1 正交试验因素水平表（单位：W/W）
2 实验结果
实验中外观、硬度与崩解时限检测所得之数据对号入座于下表（表2）中。
表2 L9（34）正交试验安排与结果计算表
2.1 从外观来看，各试验号所得的药片表面光洁完整，光滑度没有显著性差异，都没有出现裂片、烂边等问题。
2.2 从表2极差Rj的比较之中可以看出，上述因素中肌苷片硬度的最大影响因素是B和A，崩解时限的最大影响因素是C，其次是A，而A×B无论在硬度还是在崩解时限中极差都不大，所以可以说A和B不存在交互作用。
2.3 用综合平衡法[4]对所得数据进行分析：对硬度来说，A1B2C2为最佳试验方案；对崩解时限来说，A1B3C3为最佳试验方案。成本上B2、C2较B3、C3节省材料，综合以上分析， A1B2C2为最佳组合，即0.30%的PVPK-90D、0.60%的CMS-Na、0.50%的硬脂酸镁为最佳生产条件。
3 讨论
3.1 聚维酮（PVP）确实能够改善肌苷片的成型性，且使其表面光滑有光泽，解决表面多细粉的问题。PVP是新型的药用辅料，与传统粘合剂比较，用量更少，可大大减轻片重，而且采用PVP作为粘合剂有助于制得可自由流动的可压缩颗粒，最终生产出溶解能力强且硬度好的药片[5]。PVP水溶液对于疏水性药物不但易于均匀湿润，并且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于药物的溶出和片剂的崩解[6]，PVP作为粘合剂使用一般用K-30，但对于疏水性药物来说应使用黏结能力更强的K-90。实验中中采用外加法加入PVP浆，使片剂有良好的崩解时限。流化床喷雾干燥制粒是目前制粒工艺的一项新技术，在以PVP作为粘合剂用流化床制粒时，有报道采用低浓度、小体积、小喷雾速度、大装料量时可制得高质量的颗粒，该方法适用于许多品种[7]。
3.2 加入羧甲基淀粉钠（CMS-Na）：能确保肌苷片有良好的崩解度。不同品种的药物中应用CMS-Na的量不同，肌苷本身的粘合性并不好，且溶于稀酸之中[8]，所以加入的CMS-Na的量不必多。CMS-Na具有优良的吸水性和吸水膨胀性（吸水后体积可膨胀300倍），是最优秀的崩解剂之一，还有流动性和可压性，能改善片剂成型性。另外，结果表明并不是崩解剂越多崩解时间就越短，资料报道当崩解剂含量超过8%时，片剂内部毛细管变粗，水分的快速渗透反而隔离了周围细孔结构区，使其中的空气不能及时逸出，阻止水分进入细孔区[9]。
3.3 实验结果表明润滑剂硬脂酸镁使药片片面光洁美观，其对药片崩解时限影响大。作为优良的润滑剂，硬脂酸镁与颗粒均匀混合后，粘附于颗粒表面上，降低颗粒间摩擦力，能增加流动性和均匀性，削弱颗粒之间的结合力[10]，硬度和崩解时限都会下降。
4 结束语
本实验在排除了人员、机械、物料、环境等非主要因素的影响的前提下，采用正交试验系统地分析了不同用量的粘合剂、崩解剂、润滑剂对肌苷片外观、硬度和崩解时限的影响，最终选出了外观、硬度、崩解时限综合起来较为理想的辅料用量组合，筛选出了最佳的处方条件，为大生产提供了依据。
参考文献
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[2] 黄耐容.肌苷的发展状况及市场前景[J].化学医药信息，1997年第13卷第1期：34
[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M]，2005年版二部.北京：化学工业出版社.2005：附录ⅩA 71
[4] 刘定远.医药数理统计方法[M],第三版.北京:人民卫生出版社.2004年: 178-180
[5] 周卫东.关注聚维酮的应用细节[P].中国医药报，2006年11月21日：A8
[6] 张光杰.药用辅料应用技术[M].中国医药科技出版社.1991:114
[7] Wan J S C, Lim K S.The efect ofincorporating polyvlnylpyrrolidone as a binder on fluidized bedguanulatioas of lacrose.S T P Pharma, 1988.4（7）：560-571
[8] 高明远、王平、徐灿辉.关于肌苷片含量测定方法的探讨[J].中国药事,2004年第18卷第2期：123
[9] 李芳美.影响片剂溶出度的因素探讨[J].广东药学，2005年第15卷第5期：20
[10] 范晓文、陈大为、王洪光、谢晓珊、明延波.硬脂酸镁对三黄片颗粒可压性的影响[J].中成药，1997年第19卷第9期：6-8
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