用多重光散射技术判断柳氮磺吡啶口服混悬液的物理稳定性

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　　摘 要 目的：制备一种口服混悬液制剂，采用多重光散射技术测定沉降比快速确定制剂的稳定性。方法：以沉降比、黏度和稳定性系数TSI为指标，采用中心组合设计（CCD）法优选口服混悬剂配方。结果与结论：该模型具有高度显著性，根据拟合结果使用黄原胶和可分散性纤维素分别为0.73%和1.94%时，沉降比为1.12%、黏度500 cP、TSI 0.42，结合多重光散射技术，得到自制口服混悬液。
　　关键词 口服混悬液 多重光散射仪 稳定性研究 中心组合设计（CCD）法
　　中图分类号：R944.16； R978.22 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）03-0072-04
　　Study on the sample stability of sulfasalazine oral suspension by turbiscan lab
　　YAN Yuli1*， XIE Song2**（1. the Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China； 2. Hutchison MediPharma， Shanghai 201203， China）
　　ABSTRACT Objective： To prepare an oral suspension and evaluate its stability by determination of settlement ratio with turbiscan lab technique. Methods： The settlement ratio， viscosity and turbiscan stability index （TSI） were taken as dependent variables and the formulation of oral suspension was optimized by the central composite design （CCD） method. Results & Conclusion： This model is highly significant. The settlement ratio， the viscosity and the TSI were 1.12%， 500 cP and 0.42， respectively when xanthan gum and dispersible cellulose were used at 0.73% and 1.94% according to the fitting results. The oral suspension can be obtained in combination with turbiscan lab technology.
　　KEY WORDS oral suspension； turbiscan dispersion stability analyzer； stability studies； central composite design （CCD） method
　　儿童炎症性肠病（IBD）是指病因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病[1]，其中溃疡性结肠炎（UC）为局限于结肠黏膜的慢性弥漫性炎症，从直肠开始向近段蔓延呈连续性、对称性分布，病变为炎症和溃疡。柳氮磺吡啶是一种磺胺类抗菌药，通过化学合成而得[2]，常应用于治疗IBD。该药在英国上市，为口服混悬液。目前在国内上市的口服柳氮磺吡啶没有液体剂型，只有剂量固定的片剂，这给临床上按体重精确给药造成了困难，也忽略了儿童无法吞咽药片的这一给药难题。因此，开发适宜儿童服用的药物剂型有较强的市场需求。
　　混悬液极易出现沉淀凝结，严重影响产品的稳定性。传统的药典方法通过检查沉降体积比测定样品稳定性[3]，这种方法精密度、区分力不足。静置3 h后依然会有很多肉眼无法观察到的聚团颗粒等等，会造成很大的给药误差。因此，须建立快速、可靠、经济、高效的稳定性评价方法，以便准确测定样品的稳定性，提高液体制剂的货架寿命。本研究采用多重光散射仪在线检测探头，可以实时测量样品粒度和/或浓度的变化（数据采集间隔0.1 s）。采用近红外光作为光源，并與透射光检测器和背散射光检测器组成测量探头，从样品池的底部到顶部每40 mm测量一次完成一次扫描。随着时间的变化，由于样品的不稳定性，透射光和背散射光都会发生变化，表明样品颗粒的粒径和（或）浓度发生了变化，因此能快速、准确地判断样品的稳定性[4]。
　　1 材料和方法
　　1.1 仪器
　　JB200-D型电动搅拌机（Ika公司）；JMLB-100型胶体磨（上海市不锈钢胶体磨厂）；CP-225D型电子天平（Sartorius公司）；DV-Ⅲ旋转式黏度计（Brookfield公司）；Turbiscan Tower型多重光散射仪（北京朗迪森科技有限公司）。
　　1.2 试药
　　柳氮磺吡啶参比制剂（批号20180612，Rosemont Pharmaceuticals Limited）；柳氮磺吡啶（批号180308，太仓制药有限公司）；黄原胶（批号170801，湖北葛店人福药用辅料有限公司）；可分散性纤维素：（批号DN16829471，FMC公司）；安赛蜜钾（批号20171101，上海长城药业有限公司）；苯甲酸钠：（批号20152016，武汉有机实业有限公司）；柠檬酸钠（批号001220160302，湖南尔康制药股份有限公司）；柠檬酸（批号100820160410，湖南尔康制药股份有限公司）；吐温80（批号20170124，分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；橙香精（批号183A97A，上海百润香精香料股份有限公司）。 　　1.3 方法
　　1.3.1 柳氮磺吡啶口服混悬剂制备
　　将处方量黄原胶、可分散性纤维素分别用适量的水充分搅拌，制成储备液。合并黄原胶和纤维素储备液，搅拌，依次加入柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲酸钠、安赛蜜使溶解。加入柳氮磺吡啶，搅拌30 min。转入胶体磨，循环处理10 min，加入吐温80、橙香精，继续循环处理3 min。成品灌装。
　　1.3.2 中心组合设计（CCD）
　　本研究以黄原胶和可分散性纤维素含量为因素[5]，分别按-a、-1、0、1、a 5水平进行编码（a取值为1.414），以沉降比、黏度和稳定性动力学指数（turbiscan stability index，TSI）为评价指标，进行试验设计（表1）。
　　1.3.3 混懸剂稳定性评价指标
　　1）沉降比测定方法 将装有20 ml样品（手动摇匀）的测量池放入多重光散射仪内，于25 ℃进行测量，每 15 min扫描一次，持续4 h[6]。
　　2）TSI稳定指数 稳定性系数是一个纯粹的数学偏差的计算公式，他反映的是样品在整个放置时间浓度和颗粒粒径的变化幅度的综合。变化幅度越大，稳定性系数的值就越大，系统就越不稳定[7]。本研究中以原研制剂作为参比，自制制剂以时间为横轴，TSI为纵轴，绘制直线，斜率小于参比即认为在存储期内稳定性不差于原研。计算公式如下：
　　注：式中scan为光强值（%），h为每40 mm的高度，H为样品的高度（mm），n为扫描的次数。
　　3）黏度测定方法[8] 取供试品20 ml置于Brookfield旋转黏度计测试杯中，于25 ℃时测定黏度。
　　4）稳定性试验方法 手动摇匀，取供试品20 ml置于多重光散射仪的测量池，于25 ℃进行测量，每15 min扫描1次。
　　2 结果
　　2.1 配方筛选
　　采用响应面设计法试验获得的设计结果见表2。
　　2.1.1 拟合结果分析
　　使用Design expert 8.0.5b对试验数据运行处理。以沉降比为响应值方差分析结果见表3。
　　根据拟合方程绘制对应的等高线图和3D效应面图（图1、2），可见每个响应面都有较优区域，黄原胶与可分散性纤维素的比例对沉降比影响最大；黄原胶的比例增加对溶液黏度增加和TSI有显著影响。
　　2.1.2 优化
　　以上述模型为基础，设定沉降比最小、黏度350～500 cP、TSI最小，经design expert 8.05b运行优化，得结果为：当A=-0.62，B=0.045，即黄原胶0.73%，可分散性纤维素1.94%时，沉降比为1.12、黏度500 cP、TSI 0.42，可信度81.5%。
　　2.1.3 验证
　　根据优化结果进行三次重复验证试验表明，沉降比与TSI偏差均小于2%，黏度相比设计数值稍低更易口服，总体优化方案实验结果与设计比较接近（表4）。
　　2.2 长期稳定性
　　原研制剂94 d、自制制剂92 d的沉降稳定性结果见图3 A、B。相对于原研样品，自制样品底部与顶部峰高均低于原研样品，表明样品底部与顶部浓度变化小于原研样品。而就原研样品与自制样品之间的稳定性曲线而言（图4），稳定性指数越高，样品的稳定性越差。综合可知，自制样品沉降稳定性结果更优于原研样品。
　　3 讨论
　　传统测定混悬液样品稳定性的研究，多集中在药物设计的早期阶段。通过影响因素试验、加速稳定性试验中的肉眼观察来评价处方工艺的合理性。这些方法周期长，工作量大；且有些结果具主观性，对微粒的聚集、絮凝、混浊、沉淀等过程并无十分明确的界限，无法在生产过程或产品形成初期及时、有效地判断产品的稳定性[9]。
　　本试验通过中心组合试验优选出最佳处方。运用多重光散射新技术，精确、快速、灵敏的检测产品沉降稳定性，从而可以推导出产品有效期。
　　在研究过程中另外发现，辅料来源及批号差异会对产品质量造成一定影响，运用多重光散射仪时，黄原胶供应商的改变或者相同供应商、不同批号产品对TSI值的测定都会有所影响。
　　参考文献
　　[1] 陈洁. 儿童炎症性肠病的诊断和治疗[J]. 临床儿科杂志， 2006， 24（10）： 783-786.
　　[2] 雷鸽. 美沙拉嗪与柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎的临床疗效比较[J]. 中国实用医药， 2016， 11（5）： 139-140.
　　[3] 赵晶. 布洛芬口服液体制剂的研制[D]. 无锡： 东南大学， 2014.
　　[4] Liu ZQ， Yang X， Zhang Q. Turbiscan： history， development， application to colloids and dispersions[J]. Adv Mater Res， 2014， 3187（936）： 1592-1596.
　　[5] Zhang L， Parsons DL， Navarre C， et al. Development and invitro evaluation of sustained release poloxamer 407 （P407） gel formulations of ceftiofur[J]. J Control Release， 2002， 85（1/2/3）： 73-81.
　　[6] 张小军， 冯建国， 刘尚钟， 等. 利用多重光散射技术研究吡虫啉悬浮剂的物理稳定性[J]. 光谱学与光谱分析， 2013， 33（2）： 423-427.
　　[7] Yang H， Kang W， Yu Y， et al. A new approach to evaluate the particle growth and sedimentation of dispersed polymer microsphere profile control system based on multiple light scattering[J]. Powder Technol， 2017， 315： 477-485.
　　[8] 刘洋， 赵谋明， 杨宁， 等. 响应面分析法优化仙人掌多糖提取工艺的研究[J]. 食品与机械， 2006， 22（6）： 42-44.
　　[9] 黄浩洲， 姜红， 林俊芝， 等. 非均相液体制剂沉降稳定性的预测方法研究进展[J]. 中国药学杂志， 2017， 52（16）： 1381-1386.
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