新型冠状病毒病治疗仍面临诸多挑战

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　　 17年前，刘又宁教授诊断了北京首例输入性SARS病例并亲自参与了SARS患者的救治，17年后，做为军队前方专家组组长刘又宁教授再次出征，2020年2月9日奔赴武汉投入抗“疫”一线工作中。日前中华医学会呼吸病学分会、中国医师协会呼吸医师分会组织国内多位权威专家，基于已有研究成果和前階段抗“疫”经验撰写了《新型冠状病毒肺炎防治专家意见》（简称“专家意见”），广州呼吸健康研究院钟南山院士、解放军总医院呼吸病研究所刘又宁教授、深圳市呼吸疾病研究所陈荣昌教授受邀担任总顾问。
　　 刘又宁教授强调，尸检结果表明新型冠状病毒并不只是引起肺脏单一器官病变，心脏、血管、肝脏、胆囊、肾脏等多器官都有病变，特别是脾脏、肺门淋巴结、骨髓严重受损，因此称为新型冠状病毒病更为合适。专家意见总结了目前新型冠状病毒的病原学、发病机制、流行病学、临床特点、治疗原则、康复与预防以及防控措施等方面的进展，以期为疾病防控和临床诊治提供借鉴和指导。
　　慎重使用抗病毒药
　　 刘又宁教授首先介绍说，新型冠状病毒病是由新出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道传染病，病毒传播途径复杂，潜伏期多为1～14天，以发热、干咳、乏力为主要临床表现，多数患者临床症状轻微预后良好，部分重症患者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克，重症患者常合并心肌损伤、急性肾损伤等脏器功能损害并可进展为多脏器功能衰竭。作为一种新发的急性呼吸道传染病，人群对SARS-CoV-2缺乏免疫力，各年龄段人群均易感，新型冠状病毒病临床表现复杂多样，这也给治疗特别是重症、危重症患者救治带来了诸多挑战。
　　 刘又宁教授强调，新型冠状病毒病不论轻症还是重症，最基本最重要的治疗仍应以氧疗、呼吸支持治疗为主，药物治疗多数尚处于试用阶段。为避免药物性损伤，应尽量减少不必要和疗效存疑药物的使用，特别是对于那些多病共患、多重用药的老年患者。轻症和普通型患者的一般治疗措施包括适当卧床休息，支持治疗措施有保持一定能量摄入，保持水电解质和酸碱平衡，维持体内环境稳定，治疗过程中注意监测体温、呼吸、脉率和血氧饱和度等生命体征。
　　 刘又宁教授说，特效有针对性抗病毒药物的研发目前仍然是一个世界性难题，对于新型冠状病毒这一全新的病毒也不能期望短时间内就研发出特效药，目前正在临床试用的药物大多是已上市的抗流感、抗疟疾、抗艾滋病等药物。小样本开放试验结果只看到核酸转阴较快，但没有一个药能被令人信服地证实能够阻止轻型患者转为重症，或能够降低重症患者的病亡率。在专家意见中也强调，目前尚无治疗新型冠状病毒病的有效抗病毒药物。世界卫生组织（WHO）根据现有的研究证据推荐亟待优先评价的候选抗病毒药物有瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦单药或联合干扰素等。此外，有研究显示氯喹可通过改变内吞体的pH值而有效预防和阻止SARS病毒在细胞内的复制，氯喹还能通过减少ACE2受体末端糖基化，通过干扰SARS病毒与ACE2受体结合来发挥抑制病毒复制的作用，我国研究团队在体外实验中也已初步证实氯喹具有抗SARS-CoV-2活性。阿比多尔是一种非核苷类广谱抗病毒药物，体外研究被证明对冠状病毒有效，一项对69例新型冠状病毒病患者的回顾性分析发现，阿比多尔有提高排尿率和降低病亡率的趋势，国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》对氯喹和阿比多尔做了使用推荐。青蒿素类化合物对多种病毒均具有抑制作用，但青蒿素用于新型冠状病毒病的临床治疗尚有待进一步研究。
　　 刘又宁教授强调，使用抗病毒药治疗新型冠状病毒病一定要慎重，在没有得到确实有效证据之前应尽量选择低剂量，避免联合应用并密切观察药物不良反应，通过严格设计的随机对照临床试验，客观评价抗病毒药物疗效和安全性是保持临床科研攻关科学性的可靠方法。
　　氧疗是中、重度患者的根本
　　治疗措施
　　“氧疗是中、重度患者的根本治疗措施，实践证明也是有效的。”刘又宁教授说。
　　 刘又宁教授介绍，氧疗即临床呼吸支持疗法，包括了无创通气、有创通气、体外膜式氧合（ECMO）等，当患者出现呼吸空气时PaO2 <60 mmHg或SpO2≤93%的低氧血症时，应立即给予普通氧疗，初始氧气流量设置为5 L/min，随后滴定氧气流量使SpO2维持在94%～98%，孕妇患者至少维持在95%以上，合并慢性高碳酸血症病史的患者SpO2维持在90%～92%即可。在吸氧流量>10 L/min条件下，如果1～2小时后低氧血症无改善或恶化，应立即更换其他呼吸支持方式。
　　 当普通氧疗装置难以纠正急性低氧性呼吸衰竭，患者PaO2≤150 mmHg或FiO2<300 mmHg以及出现呼吸困难时，可考虑早期经鼻高流量氧疗（HFNC）治疗，但不建议用于血流动力学不稳定、多脏器功能衰竭、神志不清或严重二氧化碳潴留（pH值<7.3）患者。应用HFNC治疗后应在1～2小时内严密监测疗效反应，若使用后病情无好转或持续恶化，或吸入氧浓度超过50%也不能维持SpO2>90%时应及时更换为无创正压通气。对于无气管插管指征且PaO2/FiO2 >150 mmHg的患者，可尝试应用无创正压通气治疗观察1～2小时，若有效则继续使用。若使用后病情无好转或持续恶化，或吸入氧浓度超过60%和呼气末正压，或持续气道内正压超过8 cmH2O尚不能维持SpO2>90%时，应及时更换使用有创正压通气。
　　专家意见认为，如果普通氧疗、HFNC和无创正压通气难以纠正患者低氧血症或出现气道保护能力差、血流动力学不稳定等情况时，应立即气管插管实施有创正压通气。根据患者病情可使用小潮气量通气、呼气末正压（PEEP）、俯卧位通气等方式，对于中重度ARDS患者（PaO2/FiO2<150 mmHg）不应常规给予肌肉松弛剂治疗。当患者出现严重的呼吸窘迫症状和人机不协调、呼吸驱动过强导致难以实施小潮气量通气时，可以考虑在充分镇静和镇痛前提下短期使用肌肉松弛剂，病情好转后要及时考虑降低或停用肌肉松弛剂和镇静药物。肺复张手法是难治性低氧血症患者的补救措施，但不能常规用于ARDS患者。鉴于新型冠状病毒病有潜在的可逆性，建议在应用传统标准治疗手段无明显改善时考虑ECMO治疗，早期ECMO治疗ARDS有利于减少呼吸驱动，减轻肺部及全身的炎症反应，避免肺脏及其他脏器功能严重受损。 　　避免不恰当使用抗菌药物
　　 “新型冠状病毒病治疗应避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药。”刘又宁教授说。
　　 专家意见提出对于轻型和普通型新型冠状病毒病患者不建议使用抗菌药物，重型和危重型患者如评估存在合并或继发细菌、真菌感染时可使用抗菌药物治疗，治疗前应完善适当的呼吸道病原学检测，包括其他呼吸道病毒检测、细菌涂片及培养、真菌相关检测等，经验性治疗应参考当地肺炎流行病学及细菌和真菌耐药监测数据。如临床评估存在脓毒症时，应在初次评估后1小时内给予抗菌药物，并及时根据微生物学检测结果和临床体征降阶梯治疗，建议按照院内获得性肺炎及侵袭性真菌感染相关临床指南合理选择药物。专家意见强调，不合理使用抗菌药物治疗新型冠状病毒病将增加院内耐药细菌的感染风险，重型或危重型患者早期淋巴细胞下降，部分患者可能会较大剂量使用肾上腺皮质激素，入住ICU，接受无创或有创机械通气等，这些救治措施都是继发侵袭性真菌感染的高危因素。
　　 刘又宁教授说，对于新型冠状病毒病几乎所有的方案都规定了较严格的肾上腺皮质激素应用适应证，强调短疗程，剂量适当，反对大剂量冲击疗法，因此不必担心这次还会出现严重的激素相关后遗症。专家意见认为，糖皮质激素在新型冠状病毒病中的应用由于没有RCT研究证据而存在一定争议。有研究显示中低剂量的糖皮质激素可降低重症病毒性肺炎患者病死率和缩短住院时间，且不导致继发感染或其他并发症。国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》建议对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，可酌情短期使用糖皮质激素;国内回顾性研究显示，中低剂量糖皮质激素对病毒清除时间未见明显影响，重症型患者可能有潜在受益。鉴于目前的证据有限，糖皮质激素在新型冠状病毒病中的使用需谨慎，需严格把握适应证和禁忌证，原则是慎用糖皮质激素，严禁使用糖皮质激素退热。对于SARS-CoV-2感染前由于自身免疫疾病、肾病综合征、支气管哮喘等基础病已经规律使用糖皮质激素的患者，激素剂量应该结合患者病情和感染严重程度个体化使用。
　　专家意见推荐同时具备以下2项条件是使用糖皮质激素的适应证，一是影像学进展迅速，24～48小时内病灶进展>50%;二是静息未吸氧状态下患者血氧饱和度（SpO2）≤93%、或呼吸窘迫（呼吸频率 ≥30次/min）、或氧合指数≤300 mmHg。临床慎用糖皮质激素的情况包括，正在接受口服药物或胰岛素治疗的糖尿病患者;已知对甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松或其他赋形剂过敏者;难治性高血压;癫痫或谵妄状态;青光眼;已知的近3个月内活动性消化道出血;已知的难以纠正的低钾血症;已知继发细菌或真菌感染;已知的免疫抑制状态，如化疗、放疗或术后1个月内，HIV感染等;严重淋巴细胞减低，外周血淋巴细胞绝对值<300/μl。
　　探索更多新疗法
　　 刘又宁教授说，过度免疫反应诱发的细胞因子风暴是导致新型冠状病毒病患者死亡的主要原因之一，临床可见患者血漿细胞因子水平均显著升高，重症患者IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α等炎症因子水平明显高于非重症患者，因此对这类患者应积极寻找相关炎症标志物并进行及时干预治疗，以避免进一步肺损伤和呼吸衰竭。但细胞因子风暴在新型冠状病毒病中是表象还是本质目前尚不清楚，细胞因子种类繁多，哪个最重要起到关键作用也不清楚。除常见的炎性细胞因子外，D二聚体（D-Dimer）、脑钠肽（BNP）都可能是相关细胞因子，因为它们的升高与临床凝血功能、有无心力衰竭等并不一致，但与病情的严重程度明显相关。专家意见认为，目前针对细胞因子风暴的治疗尚缺乏循证医学证据，需权衡利弊后使用，细胞因子风暴靶向治疗包括细胞因子拮抗治疗、细胞因子前信号通路封闭治疗等策略，常用的靶向治疗药包括IL-6拮抗剂、Janus激酶抑制剂等，靶向药物可通过暂时抑制或调节机制及时阻断失控的细胞因子风暴，帮助患者度过危险期。但危重型患者往往多合并有细菌或真菌感染，细胞因子风暴靶向治疗可能会导致出现复杂的免疫局面，因此在使用细胞因子拮抗剂时要高度警惕。
　　 恢复期血浆治疗是通过采集新型冠状病毒病康复者恢复期血浆，经过严格的制备程序而获得的安全具有高滴度的中和抗体，将其输注给其他患者后以达到降低体内病毒载量的目的。专家意见认为，恢复期血浆治疗适用于病情进展较快、重症和早期危重症患者，但其疗效和安全性尚有待进一步临床研究予以证实。恢复期血浆的治疗原则、具体用法用量、不良反应管理等在国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案（试行第二版）》中都做出了具体规定。此外，国务院联防联控机制科技攻关组还启动了干细胞治疗新型冠状病毒病临床研究应急攻关项目，目的是探索干细胞在新型冠状病毒病临床治疗中的应用。
　　 刘又宁教授介绍，专家意见指出重症新型冠状病毒病患者可能会出现急性肾损伤（AKI），比例为3%～9%，应积极寻找导致肾损伤的原因并及时给予纠正。引起AKI的原因有多种，包括低血容量、平均动脉压过低导致肾灌注不足、感染、药物等导致直接肾损害等，AKI处理原则可参考改善肾病患者预后国际基金会（KDIGO）2012临床指南和2016拯救脓毒症运动指南等。由于严重低氧血症及全身炎症因子风暴，1/4～1/3的危重型患者合并有脓毒症休克及多器官功能衰竭，这类患者必要时可进行血液净化治疗，有利于减轻炎症因子风暴。
　　专家意见强调，新型冠状病毒病患者由于出现感染、发热等症状以及部分患者进展为ARDS，机体处于高分解代谢状态并引起营养代谢障碍，因此需要进行营养干预。《关于新型冠状病毒肺炎患者的医学营养治疗专家建议》推荐了五阶法实施营养治疗，即膳食+营养教育、口服肠内营养（ONS）、管饲肠内营养、补充性肠外营养（SPN）和全肠外营养（TPN）。新型冠状病毒病患者常出现凝血功能异常，尤其是重型和危重型患者的凝血功能障碍更为明显，所有重型、危重型患者都有发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险，因此如果没有禁忌证均应进行VTE预防。新型冠状病毒病属于中医“疫”病，证候要素为“湿、毒、寒、热、瘀、虚”，湿邪致病特征突出，主要病位在肺、脾，中医药治疗需辨病与辨证相结合。
　　刘又宁教授介绍，专家意见最后提出了今后研究的六个重点方向，一是进一步开展病毒追踪溯源、变异演化、生物学特性、感染途径等研究，为传染病防控、疫苗及药物研发提供理论依据。二是加强SARS-CoV-2损害靶器官机制研究，如肺脏作为新冠病毒首先侵袭和主要的靶器官，病理及病理生理都发生了哪些变化等。三是开展疾病演化规律研究，包括从轻症到重症、危重症的危险因素等。四是启动有关干预措施和实施时机研究，包括抗病毒药物疗效、不良反应、疗程及适用人群，有创机械通气及ECMO的给予时机和指征及其获益等。五是制定合理规则指导临床规范有序开展各项临床药物试验。六是加强能力建设，进一步提高全社会应对重大突发公共卫生事件的能力。
　　专家简介
　　 刘又宁，教授，博士生导师，现任解放军总医院呼吸病研究所主任医师，中华医学会呼吸病学分会前任主任委员，长期从事临床呼吸病学的医疗、科研、教学和保健工作，先后获国家科技进步奖二等奖、军队科技进步奖二等奖、军队医疗成果二等奖等多项，获全国防治非典型肺炎优秀科技工作者、全国优秀科技工作者、全军优秀教师等荣誉称号。
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