肿瘤浸润性淋巴细胞免疫治疗的研究进展
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作者:杨涵 陈超 王冲
摘 要 肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes， TILs）免疫治疗通过体外分离、扩增和回输患者自己的能特异性识别肿瘤组织的肿瘤浸润性T淋巴细胞来治疗肿瘤，是目前主要的过继性细胞免疫治疗类型之一。TILs已在用于实体瘤治疗的临床试验，尤其是在用于转移性黑色素瘤患者治疗时显现有令人鼓舞的临床效果。然而，TILs治疗也面临一些挑战，如肿瘤相关抗原反应性T细胞难以分离及其在体内的持久性和安全性等。本文概要介绍TILs治疗的产品生产过程、临床应用的可行性、临床研究进展，以及TILs治疗面临的挑战和解决措施，供TILs治疗的研究与开发者参考。
关键词 肿瘤浸润性淋巴细胞 实体瘤 临床研究
中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）11-0017-05
引用本文 杨涵， 陈超， 王冲. 肿瘤浸润性淋巴细胞免疫治疗的研究进展[J]. 上海医药， 2022， 43（11）： 17-21.
Research progress in tumor-infiltrating lymphocytes immunotherapy
YANG Han， CHEN Chao， WANG Chong
（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）
ABSTRACT Tumor-infiltrating lymphocytes （TILs） therapy is one of the main types of adoptive cellular immunotherapy by harvesting infiltrated lymphocytes from tumors followed by ex vivo expansion and then infusing them back to patients themselves. TILs therapy has shown encouraging clinical effects in clinical trials against solid tumors， especially in treating metastatic melanoma. Nevertheless， various barriers restrict the efficacy and prevent the widespread use of TILs therapy， such as the difficulty of isolating tumor-associated antigen-reactive T cells and their persistence and clinical safety in vivo. Herein， we summarize the manufacturing process of TILs and the feasibility analysis of the clinical application and discuss the advances in clinical trials and the current obstacles with some strategies to be overcome， shedding light of the development of the next generation of TILs therapy.
KEY WORDS tumor-infiltrating lymphocytes； solid tumors； clinical trials
胞免疫治疗，又称过继性细胞免疫治疗，是一种基于细胞的治疗方法，其使用患者自身或供体的经过基因工程改造和/或离体扩增的免疫细胞来改善患者的免疫功能，以对抗肿瘤。在实体瘤治疗领域，肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes， TILs）治疗被认为是最有潜力的细胞治疗类型之一[1]。
TILs治疗始见于20世纪80年代后期。当时，美国国家癌症研究所的Rosenberg团队在多种肿瘤模型小鼠中成功分离出TILs，经对环磷酰胺处理后的肿瘤小鼠给予TILs和白介素-2联合治疗，发现100%消除了MC38结肠腺癌肝转移模型小鼠的肿瘤细胞[2]。1988年，TILs首次用于临床，与白介素-2联合治疗经环磷酰胺处理的15例转移性黑色素瘤患者，结果发现客观缓解率高达60%[3]。本文概要介绍TILs治疗的研究进展，供相关研究与开发者参考。
1 TILs治疗产品的生产过程
尽管用于不同肿瘤患者的TILs来源不同，但最终回输到患者体内的TILs治疗产品的生产过程都是相似的，主要包括前快速扩增（对自肿瘤组织中分离出来的TILs进行初步扩增）、快速扩增（分选出能杀伤肿瘤组织的高活性TILs且对其进行快速扩增）和回输到患者体内3个阶段。整个生产过程均应符合药品生产质量管理规范的要求，包括生产设施、工艺和质量管理体系等。
目前，TILs治疗产品的基本生产过程[4]为：先通过外科手术切下患者肿瘤，将肿瘤切成多个小段或用胶原酶消化为单细胞悬液，然后置于富含白介素-2的培养基中培养。随着时间推移，培养基中的肿瘤细胞被全部杀死。整个前快速扩增通常需持续3 ～ 5周。当TILs被培养至一定的细胞密度后，通过检测能否分泌干扰素-γ来确定具有高抗肿瘤活性的TILs，并通过快速扩增技术将其扩增至所需数目。快速扩增阶段中，不同类别的T淋巴细胞均得到扩增。使用患者的肿瘤细胞与扩增后的T淋巴细胞进行反应测试，将分选出的具有肿瘤杀灭效力的T淋巴细胞继续扩增。扩增时需要使用经过辐照的健康个体来源的外周血单核细胞充当饲养层细胞、抗CD3单克隆抗体和高剂量的白介素-2来促进TILs的快速增殖。整个TILs治疗产品的生产周期通常为5 ～ 7周。
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