益赛普联合柳氮磺吡啶对强直性脊柱炎患者的效果观察
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作者:冯乐恒?刘莎?杨佳蕊?于海洋?孟思彤?钟威
摘 要：目的 观察益赛普生物制剂（通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）联合柳氮磺吡啶对强直性脊柱炎临床体征量表指标、炎症反应指标、生活质量和不良反应的影响。方法 选取2019年1月～2020年12月齐齐哈尔市第一医院收治的114例强直性脊柱炎患者作为研究对象，通过随机数表法将患者分为观察组和对照组，各57例。两组患者全部服用柳氮磺吡啶肠溶片，观察组患者加用益赛普生物制剂治疗。采用临床体征量表指标（强直性脊柱炎疾病活动指数和强直性脊柱炎功能指数）、炎症反应指标、生活质量和不良反应对两组患者进行治疗效果评价。结果 治疗6周和12周时，两组患者Bath AS活动指数（BASDAI）和Bath AS功能指数（BASFI）评分有显著降低，并且观察组两时间点的临床量表评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗12周时，两组患者血清C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和红细胞沉降率（ESR）水平均较治疗前有显著性降低，并且观察组3种炎症反应指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗12周时，两组患者SF-36健康调查量表中精力、社会功能、情感职能、精神健康和总体健康等各维度评分均较治疗前有显著性升高，并且观察组量表各维度评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者不良反应发生率的比较，差异没有无统计学意义（P>0.05）。结论 益赛普联合柳氮磺吡啶的治疗方案能够改善强直性脊柱炎患者临床体征，改善CRP、TNF-α和ESR等炎症反应指标水平，提高生活质量，联合用药安全性较高。
关键词：益赛普生物制剂;柳氮磺吡啶;强直性脊柱炎;炎症反应;生活质量
中图分类号：R593 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2022）-19-0-04
直性脊柱炎病程间歇性发展，主要损害脊柱、骶髂关节等骨关节，患者会出现疼痛、脊柱畸形以及活动困难等临床症状，并伴有不同程度的眼部、心脏、肾脏以及肺部等多器官损害，致残率较高，临床多采取药物治疗以减轻症状，避免远期关节畸形[1]。抗风湿药物是现代医学治疗强直性脊柱炎最常用药物之一，主要用于抑制滑膜炎性反应以及预防器质性损害，但是长期应用控制病情的效果并不十分理想[2]。生物制剂近年来发展迅猛，目前已经成为治疗强直性脊柱炎的新型药物之一，其中以益赛普生物制剂（通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）为主要代表。益赛普生物制剂是一种肿瘤坏死因子-α拮抗剂类似物，具有消炎、调节免疫等多重作用，现仅有少量研究报道发现，强制性脊柱炎患者通过使用生物制剂拮抗炎症因子活性达到改善疼痛、僵硬、功能残疾、提高生活质量的目的[3]。本研究选取2019年1月～2020年12月在齐齐哈尔市第一医院收治的强直性脊柱炎114例患者为研究对象，探讨益赛普生物制剂联合柳氮磺吡啶在强直性脊柱炎治疗中的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月～2020年12月齐齐哈尔市第一医院收治的114例强直性脊柱炎患者作为研究对象，通过随机数表法将患者分为观察组和对照组，各57例。其中观察组男44例，女13例;年龄19～49岁，平均年龄（28.39±5.03）岁;病变部位：单侧42例，双侧15例;病程2～15年，平均病程（6.32±1.36）年。对照组男43例，女14例;年龄18～50岁，平均年龄（28.60±5.06）岁;病变部位：单侧40例，双侧17例;病程2～14年，平均病程（6.27±1.29）年。两组患者在临床一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。患者对研究知情同意，自愿签署知情同意书。本研究通过齐齐哈尔市第一医院医学伦理委员会审核批准。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①以符合2010年中华医学会风湿病学分会编订的《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》诊断标准为参考依据，确诊为强制性脊柱炎[4];②既往无相关药物治疗史;③一般资料完整。
排除标准：①合并恶性肿瘤、自身免疫性和感染性疾病者;②合并重要器官疾病（心、肝、肾等脏器）者;③合并精神系统疾病者;④近期服用过免疫抑制剂或接受对疾病有影响的其他治疗者;⑤对研究所用药物严重过敏者。
1.3 方法
两组患者均口服柳氮磺吡啶肠溶片（生产企业：上海福达制药有限公司，国药准字H31020840，规格：0.25 g/片），初始计量为0.5 g/次，3次/d，1周后逐渐调整剂量至0.75～1.00 g/次，3次/d。观察组患者在口服柳氮磺吡啶肠溶片（服用方法和剂量标准同对照组）的同时加用益赛普（生产企业：上海中信国健药业股份有限公司，国药准字S20050059，规格：12.5 mg/瓶）治疗，25 mg/次，三角肌下缘皮下注射，2次/周。两组患者治疗时间均为12周。
1.4 观察指标
①临床体征量表指标。治疗前、治疗6周和治疗12周分别进行强直性脊柱炎疾病活动指数（Bath AS disease activity index，BASDAI）强直性脊柱炎功能指数（Bath AS function index，BASFI）评价，BASDAI共有6个问题，用于评价疾病活动度;BASFI共有10个问题，用于评价躯体功能，BASDAI和BASFI满分均为10分，评分越高症状越重[5]。
②炎症反应指标。治疗前和治疗12周分别抽取患者静脉血3 mL，离心留血清后，采用散射比浊法、Elisa法和血沉仪法检测C-反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和红细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平。
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③生活质量指标。治疗前和治疗12周完成患者生活质量调查问卷，调研工具为中文版SF-36健康调查量表，由患者自我评价，共包含10项36个问题，分为是生理职能、社会功能、精神健康、总体健康等8个维度，每个维度评分为0～100分，得分越高说明生活质量越优[6]。
④不良反应。记录两组患者药物治疗期间出现皮肤过敏、头痛、肝功能异常、胃肠道反应等不良反应的例数。不良反应发生率=（皮肤过敏+头痛+肝功能异常+胃肠道反应）例数/总例数×100%。
1.5 统计学分析
采用SPSS 24.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，组间指标比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间指标比较采用χ2检验。P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床量表指标的评价比较
治疗前，两组患者BASDAI和BASFI的评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6周和12周时，两组患者BASDAI和BASFI评分均较治疗前有显著性降低，并且观察组两时间点的BASDAI和BASFI评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组患者炎症反应因子水平指标比较
治疗前，两组患者血清CRP、TNF-α和ESR水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12周时，两组患者血清CRP、TNF-α和ESR水平均较治疗前有显著性降低，并且观察组3种炎症因子反应指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者生活质量指标比较
治疗前，两组患者SF-36健康调查量表各维度评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12周时，两组患者SF-36健康调查量表中精力、社会功能、情感职能、精神健康和总体健康等维度评分均较治疗前有显著性升高，并且观察组量表各维度评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组患者不良反应比较
观察组患者在药物治疗期间出现皮肤过敏、头痛、肝功能异常、胃肠道反应等不良反应发生率为10.53%，对照组为8.77%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
3 讨论
强直性脊柱炎属于风湿免疫系统较为常见的慢性自身免疫系统疾病，起病隐匿，多于青少年时期发病，病情呈慢性进行性发展，疾病多反复发作，对患者日常活动和生活质量造成影响，并会带来沉重的经济负担[7]。目前，强直性脊柱炎在临床尚无有效的根治药物，以柳氮磺吡啶为代表的抗风湿药物，能够在肠壁上较长时间发挥消炎和免疫抑制作用，同时还可以有效抑制前列腺素等各种炎症介质合成，缓解患者的疼痛[8]。但是强直性脊柱炎相关发病机制尚不完善，具体发病机制仍有一定争议，由于该病治疗难度较大，目前多采取联合药物治疗以提高临床疗效[9-10]。益赛普生物制剂阻止体内各种炎症细胞因子的释放，迅速减轻炎性反应，能够阻止强直性脊柱炎病情恶化，在治疗类风湿关节炎、银屑病以及系统性红斑狼疮等风湿免疫系统疾病的疗效也十分显著[11-12]。
本研究发现，治疗后两组患者BASDAI和BASFI评分均有显著降低，观察组临床量表评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。这与李陶冉等[13]、翟功伟等[14]研究结果相符，本研究也进一步说明益赛普联合柳氮磺吡啶能够迅速缓解强直性脊柱炎患者的临床症状，促进临床体征的好转。同时本研究还发现，治疗后两组患者血清CRP、TNF-α和ESR水平均有显著降低，观察组炎症因子指标水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。这与赵清[15]、李萍等[16]研究结果相符，说明益赛普生物制┩ü抑制患者体内TNF-α的生物学活性，减少各种炎症因子的释放，进而减轻CRP、TNF-α和ESR等细胞因子诱导的炎症反应，进一步加强免疫抑制作用。
强直性脊柱炎的病程较长，患者一般会伴有长期的腰背部僵硬、疼痛，有的患者还会出现焦虑等心理症状，因此生活质量是疾病疗效评价的重要指标之一[17]。本研究发现，治疗12周时，两组患者SF-36健康调查量表评分有显著升高，观察组评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。这与戴璐[18]、程鹏等[19]的研究结果相符，二者均发现生物制剂治疗能够更好地改善强直性脊柱炎患者的生活质量量表评分，本研究也进一步说明了在常规柳氮磺吡啶用药的基础上，给予益赛普生物制剂治疗，能够减轻临床患者疼痛程度，并降低多种炎症因子水平，避免病情发展造成关节变形，因此对于生活质量的改善具有积极意义。推究其原因，可能与益赛普生物制剂药物作用机制有关。强直性脊柱炎作为一种风湿免疫性疾病，其主要病理基础为炎性介质，益赛普作为重组融合蛋白产物，由DNA重组技术生产而得到，其能与肿瘤坏死因子竞争性结合，抑制CRP等促炎性细胞因子活性，从而参与免疫调节、调节炎症反应过程，从而有效缓解强制性脊柱炎患者病情，因此，益赛普与柳氮磺吡啶联合应用，能多途径抑制机体炎症反应，促进功能康复，增强疗效。同时本研究也发现，两组患者不良反应发生率没有明显差异，提示益赛普与柳氮磺吡啶的联合治疗方案安全性较高，不会显著性增加不良反应的发生风险，说明益赛普应用安全性较为理想。由于本研究样本数有限，关于长期用药治疗的安全性和有效性未能涉及，仍有待进行进一步大样本综合性研究，进一步探讨远期治疗效果。
综上所述，益赛普联合柳氮磺吡啶的治疗方案能够减轻强直性脊柱炎患者临床体征，改善CRP、TNF-α和ESR等炎症反应指标水平，促进提高生活质量，联合用药安全性较高。
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