龙胆泻肝胶囊辅助治疗分泌性中耳炎的效果及对中耳积液中TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平的影响
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作者:苏钰茗 牟基伟
【摘要】 目的：探龙胆泻肝胶囊辅助治疗分泌性中耳炎（OME）的效果及对中耳积液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、转化生长因子β1（TGF-β1）和转化生长因子β2（TGF-β2）水平的影响。方法：选取佳木斯东风区人民医院耳鼻咽喉科2019年1月-2022年1月收治的OME患者102例，按照随机数字表法将其分为对照组与观察组，每组51例。对照组采用鼓膜穿刺+西药治疗，观察组在对照组的基础上加用龙胆泻肝胶囊辅助治疗。比较两组疗效、不同频率的纯音听阈均值、中耳积液的炎症介质（TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2）水平及并发症。结果：观察组总有效率为92.16%，高于对照组的76.47%（P<0.05）。治疗1个月后，两组频率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz的纯音听阈均值均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。治疗1个月后，两组中耳积液的TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。观察组并发症发生率（17.65%）与对照组（13.73%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME能提高疗效，改善中耳功能与听力水平，其机制可能与降低中耳积液的TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平有关。
【关键词】 龙胆泻肝胶囊 分泌性中耳炎 纯音听阈均值 TNF-α IL-8
Effect of Longdan Xiegan Capsules on the Adjuvant Treatment of Otitis Media with Effusion and Its Effect on the Levels of TNF-α， IL-8， TGF-β1 and TGF-β2 in Middle Ear Effusion/SU Yuming， MU Jiwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（31）： -108
[Abstract] Objective： To investigate the effect of Longdan Xiegan Capsules on the adjuvant treatment of otitis media with effusion （OME） and its effect on the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-8 （IL-8）， transforming growth factor β1 （TGF-β1） and transforming growth factor β1 （TGF-β2） in middle ear effusion. Method： A total of 102 OME patients admitted to the Department of Otolaryngology， Dongfeng District People’s Hospital of Jiamusi from January 2019 to January 2022 were selected. They were divided into control group and observation group according to the random number table method， with 51 cases in each group.The control group was treated with tympanocentesis + western medicine， and the observation group was supplemented with Longdan Xiegan Capsules on the basis of the control group.The curative effect， pure tone average of different frequencies， levels of inflammatory mediators of ear middle effusion （TNF-α， IL-8， TGF-β1， TGF-β2） and complications between the two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 92.16%， higher than 76.47% of the control group （P<0.05）. After 1 month of treatment， the pure tone average at frequencies of 500 Hz， 1 000 Hz and 2 000 Hz in the two groups were decreased compared with before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After 1 month of treatment， the levels of TNF-α， IL-8， TGF-β1 and TGF-β2 in middle ear effusion of the two groups were decreased compared with before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The complication rate in the observation group （17.65%） compared with the control group （13.73%）， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Longdan Xiegan Capsules can improve the curative effect， improve the middle ear function and hearing level in the adjuvant treatment of OME， and the mechanism may be related to reducing the levels of TNF-α， IL-8， TGF-β1 and TGF-β2 in middle ear effusion.
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[Key words] Longdan Xiegan Capsules Otitis media with effusion Pure tone average TNF-α IL-8
First-author’s address： Dongfeng District People’s Hospital of Jiamusi City， Heilongjiang Province， Jiamusi 154005， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.31.025
分泌性中耳炎（OME）是一N以鼓室积液与非急性感染为主要特征的中耳炎症性疾病，年患病率为15%～30%[1-2]。OME临床表现有耳痛、耳闷、耳鸣、听力损失等，发病机制尚不完全清楚，临床研究认为与咽鼓管功能不良、感染、免疫功能紊乱等有关[3-4]。研究发现，中耳炎症介质水平变化为OME的发病机制之一，中耳积液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、转化生长因子β1（TGF-β1）和转化生长因子β2（TGF-β2）水平与病情严重程度呈正相关，监测四者水平有助于评估OME的治疗效果[5-6]。中医学认为OME属于“耳胀”“耳闭”等范畴，多由肝胆湿热所致，龙胆泻肝胶囊具有清泻肝火、清利湿热的功效。本研究观察了龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME的效果及对中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平的影响，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取佳木斯东风区人民医院耳鼻咽喉科2019年1月-2022年1月收治的OME患者102例。纳入标准：（1）经纯音听力检查、咽鼓管检查、耳内镜检查等确诊，且符合文献[7]美国耳鼻咽喉头颈外科学会颁布的《分泌性中耳炎临床实践指标》中OME诊断标准；（2）单侧耳患病；（3）年龄18～65岁；（4）近1个月未应用激素类药物、免疫调节剂。排除标准：（1）合并化脓性中耳炎、急性中耳炎、中耳胆脂瘤；（2）存在出血倾向、凝血功能异常；（3）存在急性心脑血管疾病、严重心衰等手术禁忌证；（4）存在中耳畸形；（5）有耳聋病史；（6）既往有可能影响结果评估的耳部外伤史、手术史；（7）合并高血压、糖尿病、感染性疾病、自身免疫性疾病等会导致炎症介质改变的疾病；（8）放疗所致的OME。按照随机数字表法将患者分为对照组与观察组，每组51例。患者签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 对照组采用鼓膜穿刺+西药治疗：患者取仰卧位，头偏向健侧，患耳朝上，使用2%利多卡因进行鼓膜麻醉，常规消毒后，于鼓膜紧张部前进行穿刺，有落空感表明针尖进入鼓室内。抽尽鼓室积液，注入少量盐酸氨溴索（生产厂家：山东方明药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20133242，规格：2 mL∶15 mg）冲洗，抽出，反复3、4次。最后注入少量盐酸氨溴索并用棉球封住。每5天1次，共冲洗治疗6次。观察组在对照组基础上增加龙胆泻肝胶囊（生产厂家：四川省新鹿药业有限公司，批准文号：国药准字Z20053690，规格：0.5 g）辅助治疗，1 g/次，2次/d，口服。连续治疗1个月。
1.3 观察指标及判定标准 （1）治疗1个月后评估两组疗效。显效：相关症状消失，鼓室导抗图曲线为A型；有效：相关症状改善，鼓室导抗图曲线为A型或C型；无效：相关症状无明显改善，鼓室导抗图曲线为B型。总有效=显效+有效。（2）纯音听阈均值检测。治疗前后，使用丹麦奥迪康纯音听力计DAMP-LEX-AS70进行纯音听阈测试，比较两组频率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz的纯音听阈均值，其中，听力损失的划分标准：正常0～25 dB，轻度聋26～40 dB，中度聋41～55 dB，中重度聋56～70 dB，重度聋71～90 dB，极重度聋>90 dB。（3）炎症介质检测。治疗前后，采集中耳积液0.3 mL，采用英国Abcam公司的酶联免疫试剂盒测定TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平。（4）记录治疗期间鼓膜穿孔、感染、胃肠道反应和皮疹等不良反应发生情况。
1.4 统计学处理 用SPSS 25.0统计学软件分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率（%）表示，行字2检验。以P<0.05表示有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 对照组男29例，女22例；
年龄19～64岁，平均（43.97±4.13）岁；患耳：左耳26例，右耳25例；OME病程3～26 d，平均（10.64±1.01）d。观察组男31例，女20例；年龄18～63岁，平均（44.02±4.05）岁；患耳：左耳27例，右耳24例；OME病程4～25 d，平均（10.71±1.06）d。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组疗效比较 观察组总有效率（92.16%）高于对照组（76.47%），差异有统计学意义（字2=4.744，P=0.029），见表1。
2.3 两组不同频率的纯音听阈均值比较 治疗前，两组不同频率的纯音听阈均值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗1个月后，两组频率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz的纯音听阈均值均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表2。
2.4 两组中耳积液炎症介质水平比较 治疗前，两组中耳积液中各炎症介质水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗1个月后，两组中耳积液中TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。
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2.5 两组并发症发生情况比较 观察组并发症发生率（17.65%）与对照组（13.73%）比较，差异无统计学意义（字2=0.297，P=0.586），见表4。
3 讨论
OME的临床治疗方法有鼓膜穿刺术、鼓室置管术、保守药物治疗等，其中鼓室置管术容易引起持续耳漏，一旦出现耳漏会增加治疗难度，临床应用受限[8-9]。鼓膜穿刺术通过抽吸中耳积液，然后用盐酸氨溴索冲洗，能够使部分黏稠中耳积液排尽，从而减少炎症介质聚集，改善中耳微环境，等待咽鼓管功能自行恢复，达到治疗OME的目的，但此治疗方法咽鼓管功能恢复缓慢，导致效果欠佳，需通过其他方法辅助治疗[10-11]。
OME归为“耳胀”“耳闭”等范畴，多由肝胆湿热所致，湿热郁结于肝胆，使其疏泄功能异常，引起本病，因而治疗本病需祛除肝胆湿热。龙胆泻肝胶囊是一种中成药，由龙胆、当归、柴胡、黄芩、泽泻、车前子、木通、地黄、栀子等中药制成，具有清泻肝火、清利湿热的功效[12-13]。现代药理研究显示，龙胆的提取物可抗炎、抑制乙酰胆碱酯酶；当归、木通可镇痛、抗炎；地黄、栀子可抗炎；泽泻、车前子可抗炎、免疫调节[14-16]。本研究结果显示，观察组总有效率（92.16%）高于对照组（76.47%）（P<0.05），且治疗后，观察组频率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz的纯音听阈均值均低于对照组（P<0.05），提示龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME能提高疗效，进一步提高听力水平。考虑是由于龙胆泻肝胶囊通过清泻肝火、清利湿热的作用，可祛除肝胆湿热，消除致病因素，调和机体阴阳平衡，使机体达到“阴平阳秘”的状态，促使咽鼓管功能自行恢复，改善听力水平。此外，龙胆泻肝胶囊中的龙胆、当归、木通、泽泻、车前子等中药成分通过发挥抗炎、镇痛、免疫调节等作用，可减轻中耳炎症反应，改善耳痛、耳闷等症状，促进咽鼓管功能恢复，提高听力水平和疗效。
OME是一种局部炎症反应，多种炎症介质和致炎相关因子参与本病的发生发展过程，并随着中耳渗出液渗出，检测此类指标有助于评估病情变化情况[17]。TNF-α是一种炎症细胞因子，可诱导细胞间黏附分子增加表达，促进中性粒细胞浸润，引起黏膜血肿，同时，可刺激巨噬细胞产生羟自由基、过氧化氢等物质，介导炎症反应，导致中耳内组织受到的炎症损伤加重[18]。IL-8是一种炎症因子，主要由Th1细胞产生，有促炎症细胞趋化的作用，可激活巨噬细胞、中性白细胞，并与这些细胞的表面受体结合，使其产生过氧化物、溶酶体等产物，引起咽鼓管及中耳黏膜水肿，并可改变毛细血管通透性，造成中耳渗出增加，形成积液[19]。TGF-β1、TGF-β2是一类促炎因子，参与炎症反应过程，其中TGF-β1大量聚集可导致中耳炎症部位出现胶原沉积和纤维化，影响OME康复。相关研究显示，OME患者中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2水平高于健康对照组[20]。本研究中观察组治疗1个月后中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2水平均低于对照组（P<0.05），提示龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME能降低中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平。考虑是由于龙胆泻肝胶囊中的龙胆、当归、木通、泽泻、车前子等发挥抗炎作用，减轻中耳炎症反应，减少中耳积液渗出及中耳积液中的炎症介质和致炎相关因子，降低中耳积液中的TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2含量。本研究显示，观察组并发症发生率（17.65%）与对照组（13.73%）比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示胆泻肝胶囊辅助治疗OME未增加不良反应，安全可靠。
C上所述，龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME能提高疗效，改善中耳功能与听力水平，其机制可能与降低中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平有关。
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（收稿日期：2022-05-30） （本文编辑：田婧）
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