破译记忆密码

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　　撰文 钱卓（Joe Z. Tsien）
　　翻译 钱 卓林龙年 张 枦
　　
　　记忆是如何形成的？通过对小鼠的研究，科学家日趋接近大脑形成记忆的规则。对记忆密码的破译，使得科学家可以利用同样的原理，开发出拥有学习记忆能力、能与人类直接对话的智能电脑及机器人，甚至可以将我们的记忆与想法转化为二进制代码，储存在电脑上，让我们的思维通过网络去遨游远方。
　　
　　任何从地震中逃生的人，都不会忘记那恐怖的情景：大地在颤抖，路面变得扭曲，空气中弥漫着房屋倒塌时扬起的灰尘，玻璃破碎的声音简直要刺破耳膜；房屋内，各种摆设从架子上翻滚而下……我们为什么能清晰地记住这些情景？这要归功于大脑在进化过程中获得的能力：从重要事件中获取知识，然后付诸实践，以便遇到同类事件时，迅速作出反应。正是这种从已往经历中汲取经验的能力，使动物们能适应这个错综复杂、千变万化的世界。
　　几十年来，神经科学家一直在研究大脑，希望揭开记忆形成的秘密。近几年，在一系列构思巧妙的实验中，我和同事利用能同时记录200多个神经元活动的先进技术，结合高效的数学分析工具，发现了大脑从经历中提取重要信息的方式，以及将信息转变为记忆的基本机理。我们与其他研究小组的最新结果都显示：单个神经元间简单的线性信号传递，不足以产生知觉与记忆，相反，这一过程需要大量神经元的参与 （参见《环球科学》2006年第12期《神经语言 老鼠胡须下的秘密》一文）。
　　我们的研究还表明，编码记忆的神经元网络同时还发挥着提取抽象概念的作用，使我们能把日常体验转化为知识与观念。这些研究结果让生物学家更了解大脑将神经脉冲转变为知觉、记忆、知识乃至行为的一系列规则，距离破译神经密码这个目标又近了一步。对这些规则的认识有助于研究人员开发更为顺畅的大脑—机器转换界面，设计新一代智能电脑和机器人。甚至，还可以编写一本有关大脑活动的密码天书，通过监测大脑的活动，来解读人们的记忆和思想。
　　
　　记忆难题
　　
　　每个人都有记忆，但记忆究竟是什么？却没人知道。“聪明鼠”的诞生促使作者与他的同事对这个问题进行思考与探索，他们发明了一种巧妙的方法，可以同时监测200多个神经元的活动。
　　我的研究小组对大脑记忆密码的兴趣，源于对学习记忆的分子机制的研究。1999年秋天，运用遗传工程手段，我们培育出了一种记忆力增强型小鼠——昵称杜奇，这是上世纪90年代，风行美国的电视剧《天才小医生》（Doogie Howser，M.D.）中主角的名字。与普通小鼠相比，杜奇在各项学习记忆测试中均有上佳表现：学得更快、记得更牢。这项研究引起了人们极大的兴趣，很多人都在讨论这一话题，我们的工作甚至登上了《时代周刊》的封面。但我们的发现也让我不禁想知道：记忆究竟是什么？
　　其实，今天的科学家对记忆已经有了一定的理解，不仅知道大脑必须依赖海马区，才能将亲身体验转化为长时记忆，还知道在这个转换过程中，哪些分子发挥着关键作用。比如NMDA受体，正是改变了这个受体，我们才培育出了“聪明鼠”。但有一个问题始终没人找到答案：大脑中，神经细胞的活动如何形成记忆？几年前，我开始思考，能否从数学和生理学的角度来描述记忆？在记忆形成时，我们能否发现相应的神经网络动态特征，并直观地描述它的活动形式？能否洞察神经元群体在抽提和记录经历中最重要情节时，所采用的组织原理？
　　
　　为了探索记忆的神经编码，首先得设计出效果更好的监测大脑活动的设备。我们希望继续以小鼠为实验对象，部分原因是我们可以通过基因工程技术，改变小鼠的学习记忆能力，比如培育出聪明鼠“杜奇”和记忆缺陷型小鼠，最终我们可以通过监测它们和普通小鼠大脑神经活动的异同来进行比较。目前，虽然研究人员能在清醒的猴子大脑上监测数百个神经元的活动，但在小鼠的大脑上，一次却最多只能观察20～30个脑细胞，这主要是因为小鼠的大脑太小——仅有一颗花生那么大。于是，我和林龙年（本文译者，当时在作者的实验室里做博士后研究）研制了一种记录装置，可以在清醒、自由活动的小鼠大脑上，监测大量神经元的活动。
　　接下来我们设计的实验，充分利用了大脑与生俱来的能力：记下对人生有重大影响的事件。目睹9·11恐怖袭击、从地震中逃生、从高楼跌落等经历都会让人终身难忘。所以，我们设计的实验也模拟了上述惊心动魄的事件，这些经历无疑会在小鼠大脑内留下深刻的记忆。我们推测，要编码如此“牢固”的记忆，可能涉及海马区中大量脑细胞的活动，这样就降低了我们观察被这些事件激活的脑细胞的难度，从而采集到足够的数据，来揭示记忆形成时的活动形式和它的组织原理。
　　我们选取的“重大事件”有：晃动小鼠所在的笼子（模拟地震）；在小鼠背部突然吹送凉风（模拟猫头鹰从空中俯冲而下）；垂直坠落小鼠乘坐的“电梯”（第一次做这个实验时，我们用的是一个装饼干的罐子）。在长达几个小时的实验过程中，每只小鼠都经历了7次各种“事件”。在每次事件发生时以及随后的间隔期，我们在对人和动物的记忆形成至关重要的海马CA1区，记录到了多达260个神经元的放电活动。
　　
　　数据里的秘密
　　
　　记录下神经元的活动后，科学家开始挖掘隐藏在数据里的秘密。他们用数学方法将大量的数据转化为一个三维可视空间，每一种神经元群体的活动在三维空间里就会形成一个椭圆球，而且，小鼠的大脑活动一发生改变，椭圆球也会随之改变。
　　
　　收集数据后，我们开始搜寻编码这些惊吓事件记忆的神经活动模式。我和另一位博士后雷穆斯·奥斯坎（Remus Osan）一起，利用高效的模式识别法（尤其是多元判别技术，multiple discriminant analysis，缩写为MDA）分析收集到的数据。这种方法可以大大简化复杂的数学问题，把令人头疼的超高维空间维度的问题（比如，260个神经元在惊吓事件一前一后的活动变化，就构成了520个维度）降维处理成三维可视空间。尽管此时的三维空间中的任何一个坐标轴都不再代表可测量的神经元活动，但正是在这样的低维数学空间中，能够清楚地鉴别出由各种事件引起的不同活动模式。
　　当我们把单个动物上记录到的所有神经元活动，投射到这样的三维空间里时，形成了代表神经网络活动的4个椭圆球：其中1个表示大脑处于安静状态，其余3个椭圆球分别对应于地震事件、吹气事件和坠落事件。由此看出，海马ＣＡ１区的神经元群对于不同的惊吓事件，会有不同的活动模式。我们认为，这些活动模式代表的是一个综合信息，包括了动物在经历上述事件时产生的知觉和情绪及知识等。
　　为了进一步观察在动物经历各种事件时,大脑活动的动态变化，我们运用“移动窗口”技术，对记录到的几小时长的数据进行全程扫描——以0.5秒窗口时间为扫描步长，对得到的每个窗口范围内的数据都进行同样的多元判别分析。结果显示，我们能在数学三维空间直接观察到，动物对各类事件形成记忆时，大脑的活动模式是如何变化的。当某只小鼠经历地震事件时，我们可以看到活动模式从“安静椭圆”中快速投射到“地震椭圆”中，然后又折回到“安静椭圆”中，在三维空间中留下了一个三角形的特征运动轨迹。
　　这一动态分析使我们发现了更为有意义的现象：与这些惊吓事件相关的活动模式，在事件结束之后的一段时间内，会自发重复，间隔时间从几秒到几分钟不等。重复产生的活动模式与原始反应的形状轨迹极为相似，只是幅度略小。这些活动模式的重复产生表明，经过海马系统的信息已经被输入大脑的记忆环路中。我们推测，大脑活动模式的重复产生，多半是因为小鼠惊魂未定，还在回想刚刚经历的事件。这种对记忆痕迹自发激活、进行定性定量分析的能力，为研究“新鲜”的记忆如何转变为长时记忆，以及这一过程在“聪明鼠”和“健忘鼠”身上会受到怎样的影响，开启了一扇大门。
　　
　　群体效应
　　
　　一个或几个神经元根本不足以编码记忆，记忆的形成是大量神经元共同作用的结果，不同的神经元群体编码着某一事件的不同方面。
　　在观察到了这些与特定记忆关联的活动模式后，我们想进一步了解，这些神经元群体到底是如何协作，进而编码不同事件的。通过联合运用聚类分析和序列多元判别分析，奥斯坎和我发现，这些网络式的活动模式全都是由被我们称为“神经元簇”的一类神经元群体产生的。神经元簇是由对某一事件有同样反应的一组神经元组成，它们共同作用构成了稳定的记忆编码单元。
　　
　　我们进一步发现，每个特定事件总是由一连串神经元簇来表征，这些神经元簇编码着从共性到特性的不同特征。就拿小鼠受到惊吓来说，地震事件触发了“广谱惊吓神经元簇”（它对3种惊吓刺激都有反应），还触发了第二类只对肢体失衡有反应的神经元簇（地震和电梯坠落），第三类是只对振荡有反应的神经元簇，及第四类描述地震发生地点的神经元簇（我们在地震之前把小鼠放进了两个不同笼子中的一个）。因此在大脑中，事件信息的编码是由一连串神经元簇，通过分类、分级这种恒定的组织方式（从共性到特性）来实现的。我们可以把这种分门别类、等级制的组织形式想象成记忆特征编码金字塔，在金字塔底部的神经元簇编码共性（如“惊吓事件”），而在金字塔顶部的神经元簇则编码更具体的特征信息（如“振荡”或“在黑笼子中振荡”）。
　　海马ＣＡ１区域接受许多其他脑区和感觉系统传入的信息，这一特性势必决定某一个神经元簇编码什么样的信息。例如，一个对3种“惊吓事件”都有反应的神经元簇，很可能整合了来自杏仁核（处理恐惧以及新奇体验等情绪的大脑结构）的神经信息，因而编码的信息是“这些事件令人害怕和震惊”。另一方面，被地震和电梯坠落所激发的神经元簇，很可能接受来自前庭系统（提供肢体平衡方面的信息）的神经信息，编码的信息是“这些事件让我失去平衡”。同样，仅对特定地点、特定事件有反应的神经元簇，可能整合了来自空间方位细胞（该类细胞当动物经过熟悉环境中的某个特定区域时才会放电）的神经信息，因此编码的信息是“这次地震发生在这个黑色笼子中”。
　　
　　通向知识的大道
　　
　　当人们走进任何一家旅馆的房间，都能轻易认出哪件家具是床，尽管形状、材质各不相同。原来，大脑会从已有的经历中提取出最具普遍意义的信息，应用于将来可能出现的情形和事件——这正是人类智力的基础。
　　我们的发现揭示了大脑在记忆编码时所采用的一些基本组织原理。首先，我们认为，神经元簇是记忆的功能编码单元，因为当内部神经元的反应出现偏差时，它们仍能稳定地编码记忆；其次，尽管在我们之前就有人提出，记忆和知觉的形成过程，可能需要很多神经元参与，但我们的研究却是首次揭露神经元群体具体编码记忆的方式：神经元簇是编码记忆的功能单元，它提取和记录了同一事件的不同方面，大脑再将这些信息排列成“金字塔”形式，塔底包含了最具共性的抽象概念，而塔顶则编码最具特异性的信息。我们还认为，每一个这样的记忆编码金字塔都可以看作是由某一大类事件（比如所有惊吓事件）所构成的一个多面锥体的某个组成部分。
　　在一生中，利用这种分门别类、等级制的记忆编码模式，大脑可产生无穷无尽的神经元活动模式，记住无限多的事件——就像4种核苷酸可以任意组合，生成数不尽的DNA序列，在地球上产生无数的生物种群一样。另外，正因为记忆编码是分门别类的等级式结构，因此在很多时候，当我们要记住新的经历时，只需要简单地替换“记忆金字塔”顶层的神经元簇：同样是一条在篱笆后面狂吠的狗，只不过这一次是狮子狗，而不是上次的德国牧羊犬；这次地震发生在美国加利福尼亚州而不是印度尼西亚。
　　每个“记忆金字塔”均包括了处理抽象信息的神经元簇，这一事实再次说明，大脑并不是一个简单记录特定事件所有细节的“装置”。相反，在记忆系统中的各种神经元簇的帮助下，大脑不仅能编码某一事件的特有信息，还能从已有的经历中提取出最具普遍意义的信息，应用于将来可能出现的情形和事件——与以前经历过的事件在本质上类似，只在细节上稍有差异。其实，从日常生活中产生抽象概念和知识的能力，正是人类智力的基础，它赋予了我们在千变万化的世界中解决新问题的能力。
　　不妨以“床”的概念为例。当人们走进世界上任何一家旅馆的房间，都能轻而易举地辨认出哪个是床，尽管有的床以前从未见过。正是依靠大脑中的记忆编码组合结构，我们不仅能在脑海中储存某一张特定的床的图像，还能产生“什么是床”的抽象性概念。我和同事在小鼠大脑上确实找到了这样的证据。实验过程中，我们意外发现海马中的少数神经元，似乎对 “窝”或“床” 这样一个抽象概念有反应。这些脑细胞对形形色色的“窝”都有反应，无论这些窝是圆的、方的、三角的，还是用棉花、塑料、木头制作的。如在窝上盖一块玻璃板，使实验小鼠只能看见而无法进入，这些“窝细胞”的反应随即就会消失。因此，我们推测，小鼠脑细胞的反应并非针对窝的外观、形状等具体特征，而是窝的概念：窝是一个能蜷起身体睡觉的地方。
　　神经元簇分门别类、等级制的组织形式，很可能是一种普遍的机制，不仅用于编码记忆，也会运用于海马区之外的其他脑区，来处理感官知觉和意识想法等各类信息。目前，这一推测已经得到了一些实验的证实。研究人员在猴脑视觉系统发现了一种对脸型物体“偏爱有加”的神经元，当猴子看到人脸、猴脸，甚至脸型的树叶，这种神经元都会作出反应。还有人发现，某些“脸细胞”只会对某类“脸型”有反应。在研究癫痫病人时，科学家就注意到，只要病人观看名人画像，海马中某些细胞的放电频率就会有所提高。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的伊扎克·弗里德（Itzhak Fried）的发现更有意思：在一位病人大脑的海马区，有一个细胞似乎专对女演员哈利·贝里（Halle Berry）有反应（也许这个细胞属“哈利·贝里神经元簇”）。这些发现都支持着我们的观点：大脑信息处理单元这种从共性到特性的分门别类、等级制的组织原理，代表着大脑信息编码的普遍法则（参见《环球科学》2006年第5期《一个神经元 认出一张脸》一文）。
　　
　　解读“11001”
　　
　　科学家将小鼠的神经元簇的活动形式转换成了一串二进制代码，通过扫描这些代码，他们能以数学的形式来阅读和比较动物的内心活动。这种二进制代码让人类与具有认知能力的智能电脑进行交流成为可能。
　　通过研究小鼠，我们摸索出了一套比较不同大脑活动模式的方法，这一方法甚至还可将大脑信息传递给电脑，实现真正的“人机对话”。使用数学中的矩阵求逆算法，我们将神经元簇的活动转换成一串二进制代码，1代表某个编码单元（神经元簇）的激活状态，0代表非激活状态。例如，我们可以把地震事件的记忆编码转换成“11001”，第一个1表示广谱惊吓神经元簇处于激活状态，第二个1表示肢体失衡神经元簇也被激活，第一个０表示吹气神经元簇没有活动，第二个0表示垂直坠落神经元簇也没被激活，最后一个1表示振荡神经元簇在活动。我们将同样的二进制编码方法应用于４只小鼠，能够预测出它们在什么地方经历过什么事件，正确率高达９９％。换句话说，我们可以通过扫描这些二进制代码，从而以数学的形式来阅读和比较动物的内心活动。
　　大脑的这种二进制代码，为研究同种动物乃至跨种类动物的认知功能，提供了一个颇具前景的统一框架，同时也有利于设计更好的大脑-机器转化界面，实现更为顺畅的大脑-机器信息交换。比如，我们制作了一个操作系统，能把经历过地震的小鼠的相应神经元活动转化为二进制代码序列，并由该代码来触发逃生阀门的打开，从而使小鼠可以逃离摇晃的鼠笼。虽然有些研究已经初步实现了用大脑控制机器这一目标（比如在高位截瘫病人脑内植入电极，病人就能移动电脑屏幕上的光标；猴子利用运动皮层发出的信号，移动机械手臂等），但我相信，二进制代码提供的新方法更加直观。随着深入的研究，有朝一日，我们也许可以把大脑中的记忆下载到电脑上，以数字化的形式保存。
　　另外，我们正和一些计算机科学家一起，准备将我们从大脑记忆系统发现的记忆编码原理，应用到新一代智能电脑和中央网络系统的设计之中。现有计算机的“认知能力”实在有限，一些在人类看来非常简单的事情，它都无法办到。举一个很简单的例子，如果我们与一位20多年不见的高中同学重逢，即便他脸上长满了胡子，我们仍能一眼认出他来，而计算机则没有这样的能力（参见《环球科学》2006年第10期《机器思考 古老而新鲜的话题》一文）。不过，只要未来的智能电脑和机器人装备了各种先进的感受器，以及类似大脑编码记忆的逻辑结构，它们能做的，就不仅仅是简单模拟人类的认知功能，甚至会具有比人类更强的处理复杂认知任务的能力。
　　对我来说，我们的新发现触发了许多颇为有趣，甚至令人不安的、哲理上的思考。假如我们所有的记忆、感情、知识和创想都能被转录成由“1”和“0” 组成的一串串序列，谁又能知道我们在未来会变成什么、又将如何生活和工作呢？说不定在五千年后，大家都可以将自己的心灵活动与记忆统统下载到电脑中去，不仅能畅游远方的宇宙世界，还能永生于网络之中——这一切也许并非幻想。

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