癫痫患者丙戊酸钠血药浓度波动1例分析及药学监护

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　　 [摘要]丙戊酸钠是癫痫治疗的主要药物之一，疗效好、抗癫痫谱广、经济性佳、浓度监测方法成熟，在我国应用非常广泛。然而，丙戊酸钠与多种药物联合使用，代谢会收到影响，出现药物间相互作用。碳青霉烯类就是其中一类可导致丙戊酸钠浓度降低的药物，因此，在临床药物治疗过程中，必须使用这类药物与丙戊酸钠联合时，需严密监护血药浓度及症状。此时，临床药师全程药学监护就能起到非常重要的作用，能为患者治疗的合理性、有效性、安全性保驾护航。
　　 [关键词]美罗培南;丙戊酸钠;血药浓度;相互作用
　　 [中图分类号]R742.1
　　 [文献标识码]A
　　 [文章编号]2095-0616（2019）02-251-03
　　丙戊酸钠（Valproatesodium，VPA）为临床应用最为广泛的一线广谱抗癫痫药物，对各类癫痫及并发癫痫样抽搐均有良好疗效，常见包括各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫等，均临床治疗效果较佳，另外临床治療中采用口服疗法，具有吸收快而完全的特点，主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合，同时其还具有较为经济及患者接受度高的特点。虽然VPA个体差异大、治疗范围窄需进行血药浓度监测，但其浓度监测方法成熟、可靠，多数医院均可监测其浓度。然而，该药血药浓度受多种药物的影响[1]，碳青霉烯类广谱抗菌药物就是其中一类，联合应用需谨慎，必须联合使用时需注意监测。本文就我院2016年11月15日收入的1例癫痫合并感染联用美罗培南和丙戊酸钠的患者血药浓度波动进行分析与监护，为临床合理应用和监测VPA提供参考。
　　 1病史概况
　　患者，女，66岁，51kg，2016年11月15日因“意识神志不清3月”入院，体温36.6°C，心率82次/min，呼吸20次/min，血压130/80mmHg，留置气管套管、尿管、胃管，管腔通畅，神志不清，呼之不应，查体欠合作，颈抵抗，左上肢肌张力增高，余肢体肌张力正常，左手背及双足可见轻-中度凹陷性浮肿，病理征阴性，脑膜刺激征阴性，骶尾部可见5cm×4cm褥疮，有黄色渗液，周边皮肤苍白，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，余查体未见明显异常。既往有脑梗死、高血压病史5年，长期卧床，2016年3月起出现褥疮，反复多次“肺部感染”，2016年8月起出现症状性癫痫，表现为左侧颜面部及躯干发作性抽搐，意识清，持续数秒可缓解，发作频繁，有时一日发作多次，予“丙戊酸钠缓释片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，H20010595]0.5gtid，左乙拉西坦片（深圳信立泰药业股份有限公司，H20143163）0.25gbid”控制后，未再发作。完善相关检查诊断为“（1）脱髓鞘病待查;（2）症状性癫痫;（3）高血压3级;（4）褥疮;（5）气管造口状态;（6）脑梗死后遗症”。
　　 2诊疗经过
　　患者入院第2天，仍神志不清，左侧颜面部及躯干出现发作性抽搐，持续时间数秒到数分钟不等，有发热，体温为38.2°C，痰多，双肺听诊湿啰音，血常规示中性粒细胞比例升高，尿白细胞明显升高，降钙素原升高，骶尾部有压疮，考虑合并肺炎、褥疮、尿路感染，予注射用哌拉西林舒巴坦钠（湘北威尔曼制药股份有限公司，H20051606）3gq12h抗感染，继续“丙戊酸钠缓释片0.5gtid，左乙拉西坦片0.25gbid”抗癫痫治疗。检测VPA血药浓度为42.50μg/mL。第3天，患者痰多，仍有发热，痰培养结果为铜绿假单胞菌（多重耐药，对美罗培南敏感），尿培养结果为大肠埃希菌（多重耐药，对美罗培南敏感），给予停用哌拉西林舒巴坦钠，改用注射用美罗培南（深圳华药南方制药有限公司，H20113023）1gq8h抗感染治疗。临床药师认为患者两个部位培养结果均显示，美罗培南敏感，必须应用，但建议医生增加抗癫痫药物左乙拉西坦片的剂量。因为美罗培南会导致VPA血药浓度下降，且目前浓度本偏低，但又达的最大量，再增加VPA剂量恐不良反应增加。医生认可，增加左乙拉西坦片的剂量至0.5gbid。第6天，患者体温峰值较前下降，最高37.5°C，复查血常规示白细胞及中性粒细胞比例正常，降钙素原较前下降，抗感染治疗有效，继续予美罗培南抗感染治疗。第7天，患者左颜面部发作性抽搐更加频繁，有时持续半小时不能缓解。药师建议复查VPA浓度，结果为23.12μg/mL，浓度降低，药师认为与美罗培南的联合使用相关，与医生讨论后，停用美罗培南，改用注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（石药集团中诺药业（石家庄）有限公司，H20060408）2.5gq8h静滴继续抗感染治疗，同时予苯巴比妥钠注射液（哈药集团三精制药有限公司，H23021166）0.1gq8h肌注联合抗癫痫治疗。第10天，患者仍有频繁左面部抽搐，予以静推地西泮注射液（天津金耀药业有限公司，H12020957）15mg终止癫痫发作，复查丙戊酸钠血药浓度为28.50μg/mL，仍偏低，药师考虑与苯巴比妥的联合使用相关，与医生讨论，苯巴比妥钠注射液减量为0.1gq12h，左乙拉西坦片的剂量增加至0.75gbid。第12天，患者左面部抽搐较前减少，抽搐范围及次数均较前减少，可自行停止。第17天，患者偶有左面部抽搐，持续约数秒至数分钟，可自行停止，发作频率较前减少，体温正常，感染指标正常，苯巴比妥钠注射液已逐渐停用，停用头孢哌酮他唑巴坦，药师提醒医生复查丙戊酸钠血药浓度为61.28μg/mL，肝功能、血氨未见明显异常。病情好转，予转当地康复治疗，药师建议一周后再次复查丙戊酸钠血药浓度，确定是否稳定在有效浓度范围内，避免不再联合酶诱导剂后浓度急剧上升。
　　 3分析讨论
　　 3.1美罗培南对丙戊酸钠血药浓度的影响
　　随着癫痫合并感染的几率增大，VPA与碳青霉烯类抗菌药物合用的机会也增多。据报道，VPA和碳青霉烯类抗菌药物合用时均可出现VPA血药浓度下降[1-3]。并有报道称VPA和美罗培南合并使用后24h内丙戊酸钠浓度平均下降66%[4]。因此，并不推荐同时使用美罗培南等碳青霉烯类药品和丙戊酸/双丙戊酸[5]。患者入院时，单独使用丙戊酸钠，监测VPA浓度为42.50μg/mL。联用美罗培南和丙戊酸钠第5天，VPA血药浓度即下降致23.12μg/mL，且逐渐出现左颜面部抽搐频繁发作，症状控制不佳。停用美罗培南后，VPA浓度逐渐上升至61.28μg/mL，同时增加了左乙拉西坦的剂量，患者抽搐得到了控制。可见，该患者VPA血药浓度水平与美罗培南的使用呈现明显时间相关性，两药间存在药物相互作用。 　　 3.2美罗培南与丙戊酸钠的药物相互作用机制
　　美罗培南与丙戊酸钠相互作用屡见不鲜，但其机制尚不明确，可能的机制[6-7]包括：（1）碳青霉烯类抗菌药物直接抑制丙戊酸在肠道吸收;（2）碳青霉烯类可以杀灭肠道产酶细菌，改变了肠道菌群数量，加快了丙戊酸的分解代谢，抑制了其在肝脏糖醛酸化的循环代谢，从而阻碍丙戊酸葡萄糖分解为丙戊酸及分解丙戊酸的代谢产物;（3）增加肝内葡萄糖醛酰转移酶活性，加速了丙戊酸的葡萄糖苷酸化，进而降低了血液中游离丙戊酸的浓度;（4）通过阻碍Mrps运载体，改变丙戊酸血浆蛋白结合率，抑制丙戊酸从红细胞进入血浆。该患者使用美罗培南时，丙戊酸钠为口服给药，因此美罗培南在丙戊酸钠的肠道吸收、分布、代谢等方面均有影响。
　　 3.3其他药物对丙戊酸钠血药浓度的影响
　　除了美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物会降低丙戊酸钠的血药浓度外，许多其他药物也会影响丙戊酸钠的血药浓度，特别是肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、卡马西平等。患者停用美罗培南3d后，VPA血药浓度为28.50μg/mL，仍未明显上升，直至苯巴比妥钠逐渐减量至停用，才升至61.28μg/mL，可见苯巴比妥也导致了患者VPA血药浓度的下降。VPA和苯巴比妥（PB）均在肝脏代谢，VPA属于肝药酶底物和抑制剂，可以抑制CYP酶，从而抑制PB在肝脏的转化代谢，使其血药浓度增高，半衰期明显延长，增加镇静作用而导致嗜睡。相反，PB为肝药酶诱导剂，可加速VPA的转化代谢而失去药理活性，减低VPA的血药浓度[8]。
　　 3.4美罗培南、苯巴比妥和丙戊酸钠发生药物相互作用的特点
　　有报道显示，一般与美罗培南联用7d左右，VPA血药浓度明显下降，且需要停用美罗培南8～21d后丙戊酸钠血药浓度才能达到联用前水平;美罗培南致使丙戊酸钠血药浓度降幅可达45.5%～100%，增加VPA剂量至最大，血药浓度仍不能达有效治疗范围[9-10]。说明被碳青霉烯类降低的VPA浓度不能通过增加剂量来调节，两药的相互作用可能为非剂量依赖性，故不得不联用时，也并不建议将VPA剂量增至最大来提高浓度。苯巴比妥等酶诱导剂对丙戊酸浓度的下降幅度可达50%左右[11]。而丙戊酸钠与碳青霉烯类抗菌药物及酶诱导剂类抗癫痫药三药合用时，丙戊酸钠血药浓度下降幅度可达90%以上[12-15]。
　　 4总结
　　患者为症状性癫痫合并感染，在治疗过程中，应用丙戊酸钠抗癫痫的同时，给予了美罗培南抗感染治疗、苯巴比妥镇静和抗癫痫治疗，通过VPA血药浓度监测发现联合用药期间，浓度明显低于入院前，且癫痫症状没有得到较好的控制，可以确定美罗培南、苯巴比妥与VPA之间存在药物相互作用。鉴于此例，我们在参与临床药学实践的过程中，应尽可能提醒医生避免美罗培南等碳氢霉烯类与VPA联用，尤其不建议联用期间通过增加VPA剂量至最大甚至超量来增加浓度，必须要用到等碳氢霉烯类抗菌药物的情况下，可以选择其他不受影响的抗癫痫药物。除了碳氢霉烯类会对VPA浓度产生影响外，还存在其他许多已知的和未知的药物也与其有药物相互作用。由于丙戊酸钠经过肝药酶CYP2C9、2C19、2A6和2B6等代谢，故具有这些酶诱导作用或抑制作用的药物，都可能加速或抑制丙戊酸钠在体内的代谢，影响其血药浓度，从而影响抗癫痫效果。这也提醒临床药师应在参与药物治疗的过程中，及时审核医嘱，发现具有相互作用的药物时，为医师推荐效果相当的替代药物，在无替代药物可选的情况下，与医师一起监测患者血药浓度，并根据浓度确定个体化的给药方案，为患者治疗的合理性、有效性、安全性保驾护航。
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