冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析
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摘 要：冻干粉针剂是药品生产制剂中的一种创新剂型，其在制备过程中对于环境的要求较高，需在低温的环境下进行。在这种低温的情况下蛋白质与微生物经过冻干的过程不会失去活力或变性，同时这种剂型对于热敏性的物质具有很大的适应力，因此冻干粉针剂在临床上得到了广泛的应用，且发展前景十分看好。该种剂型对于生产环境的要求较高，因此在生产过程中对质量进行良好控制具有非常巨大的重要性。本文将对冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点进行解析，以期降低之质量风险、提高灭菌制剂的无菌保证水平。
关键词：冻于粉针剂生产过程质量控制
药品在市场上可以算作是一种特殊的商品，它可以在人们深受疾病困扰时及时缓解患者的病痛，维持患者的生命健康，因此，药品质量的好坏直接关系到患者的健康状况，一旦药品的质量出现问题，带来的后果将不可估量。随着近年来社会经济的迅速发展，人们的物质生活水平等具有显著的提高，环境、社会等各种人类的内外在因素使得各种疾病的发病率持续上升，加之我国的人口数量持续增加，因此，社会上对药品的需求量居高不下[1]。在各种药品制剂类型中，冻干粉针剂是一种创新的剂型，其为将无菌药品溶液做迅速的降温处理、再进行真空加热，通过升华的方式将水分去除，从而制备成为冻结状态良好的无菌粉注射剂。
1冻干粉针剂的发展及优势
在上世纪三十年代起，我国的微生物学者开始研究用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存。到了六七十年代，冷冻干燥技术在真正意义上开始逐渐应用在制药行业中[2]。冻干粉针剂型科技含量高，可通过一定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。冻干粉针剂的诸多优点都是建立在良好质量保证的基础之上的，若在生产过程中对质量不能进行保证，则优势不可发挥，还有可能会对患者的健康状况造成不良影响。因此对其生产过程进行良好的把控至关重要。
2冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点
2.1工艺管理方面
2.1.1原辅料及称量
药用级别的无菌原辅料是制剂原辅料的最低要求。在原辅料供应的供应商审计中，在原辅料生产过程中的污染水平进行严格的评估，严格控制原辅料的保存及运输过程。
2.1.2处理内包装材料
内包装材料作为直接接触药品的物质，对其材料进行材质的保证、密封性的控制是对无菌药品质量安全的重要保证之一[3]。对内包装材料进行优质的清洗及灭菌的工艺操作，以提高其无菌的保障水平。
2.1.3配制及過滤
在对原辅料的质量进行良好控制的前提下使用进一步配制法，在配制过程中不应用活性炭，以减少活性炭带人药品中的可溶性杂质或有污染性的微生物。同时将药液与设备内表面积的接触降到最低。在过滤方面对预过滤器做良好的配备，过滤中过滤器的最少层级为两级，以增加梯度过滤的安全性，降低终端过滤除菌负担，提高无菌保证。在生产前后，要进行在线气泡点的检测及纯蒸汽消毒工作，使得过滤的效果在良好的掌控之中。
2.1.4灌装、半加塞、冻干及压盖
在自动及安全的隔离措施下完成灌装及半加塞。对于非最终灭菌产品的处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装、压塞、等应在B级背景下的A级区域进行。冻干工序要完全按照相应产品的冻干工艺进行预冻、升华、解析干燥，要防止产品因预冻或升华阶段因预冻温度、时间不足产生的塌陷等质量事故的发生。同时灌装间与其他相邻房间要保持足够的压差梯度，采取防气流倒流的措施，以减少压盖过程中产生的大量金属微粒影响洁净区的环境。
2.1.5每半年一次的培养基模拟灌装试验
对于非最终灭菌的无菌制剂要按照培养基模拟灌装的最差条件设置进行，设置人员最多、设备维修、内包材存放时限最长、人员吃饭、工器具灭菌后储存时限接近时限、冻干过程模拟参气等等条件进行，做好培养基模拟灌装试验对于冻干粉针剂在生产过程中有很重要的指导意义。
2.1.6灯检、包装工序
加强对轧盖后的产品的灯检控制，对过程中出现的装量、轧盖不良等不合格品进行有效控制，对不合格品按照规定进行处理，在包装工序要按照要求对产品进行最终的包装，标签及说明书的计数发放均要进行有效的管理。
2.2人员及细节管理方面
据相关数据分析可知，人员是洁净区的最大污染源。在生产过程中对相关人员的卫生情况进行严格的控制，在操作过程中要确保无菌操作，在细节管理方面，要将细节管理贯穿到整个冻干粉针剂生产的过程，严格划分生产区域，规定工作人员的穿衣、脱衣过程;做好进入无菌区人员、物品、清洁剂、消毒剂的处理工作;对生产区域内的最佳换气等环境无菌保障措施进行规定;定期完成最终药品的检测试验，尽可能减少会影响药品质量的细节问题。对各个生产环节的操作时间应在规定的时间内进行等等。
冻于粉针剂在制作过程中对于无菌环境的要求很高，无论是硬件方面的工艺设施、还是软件方面的人员细节管理，都要最大程度将污染的可能降到最低，将无菌的环境保持至最佳。
参考文献：
[1]张辛庭，刘明言，国记石.冻干粉针剂产品生产过程中可见异物的避免[J].中国药业，2007，16（2）：25-26.
[2]李金麟.冻干粉针剂无菌灌装验证中应注意的几个问题[J].东方食疗与保健，2016（5）：8-8.
[3]梁开宇，泮托拉唑钠冻干粉针剂生产工艺考察[J].中国科技投资，2014（A01）：568-568.
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