氢气分子在生物医学领域研究进展

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　　摘要：氢气是一种无色无味的、难溶于水的、密度最小的双原子气体，具有一定的还原性。近年来，越来越多的研究表明，氢气作为一种新型的医学气体分子，有明显的抗凋亡、抗炎性和选择性抗氧化反应等作用，对多种疾病模型具有良好的防治作用，并在临床试验中取得较好的效果，但其具体的作用机制尚不完全明确。由此可见，氢气不仅不是生理性惰性气体，还是一种理想的治疗性医疗气体，要将其广泛应用于临床医学领域，还需进一步阐明并证实氢气发挥作用的确切机制，从而使其能更好地治疗人类多种相关性疾病。本文主要就氢气的医疗性应用研究进行综述。
　　关键词：氢气分子;抗炎性;抗氧化
　　中图分类号：R318                             文献标识码：A                                       DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.011
　　文章编号：1006-1959（2019）12-0031-03
　　Abstract：HyHdrogen is a colorless， odorless， water-insoluble， least dense diatomic gas with a certain degree of reducibility. In recent years， more and more studies have shown that hydrogen， as a new type of medical gas molecule， has obvious anti-apoptotic， anti-inflammatory and selective antioxidant effects， and has a good preventive effect on various disease models. And achieved good results in clinical trials， but its specific mechanism of action is not completely clear. It can be seen that hydrogen is not only a physiological inert gas， but also an ideal therapeutic medical gas. To be widely used in the field of clinical medicine， it is necessary to further clarify and confirm the exact mechanism of hydrogen action， so that it can be more Good treatment of a variety of related diseases in humans. This paper reviews the medical application of hydrogen.
　　Key words：Hydrogen molecule;Anti-inflammatory;Anti-oxidation
　　氫气在常温常压下，是一种极易燃烧、无色透明、无臭无味的气体，是世界上已知密度最小的气体，氢气的密度只有空气的1/14，即在0℃时，一个标准大气压下，氢气的密度为0.0899 g/L。大多数的生物学家在很长一段时间内都认为氢气是一种生理惰性气体。2007年，Ohsawa I等[1]认为氢气可通过选择性清除羟基自由基而发挥其独特的抗氧化特性。研究表明，氢气对脑、眼、肺、心、肝、肾、胰腺、肠、血管等全身多个脏器的疾病及多种代谢系统疾病、炎症和变态反应等疾病均有良好的疗效，适应证多达38种[2]。现就以上研究对氢气分子的医疗价值进行概述。
　　1氢气的产生及药用方式
　　1.1内源性氢气的产生  氢气在人体中有两个来源途径：一个是通过毛孔在体外吸收，但这种量一般极少;另一个是通过机体内部的气化过程，这是体内氢气的主要来源。氢气是一种内源性气体，人的机体组织细胞因无氢化酶故在代谢过程中基本无氢气产生，人体内氢气是由肠道细菌酵解未被消化吸收的碳水化合物而产生。正常情况下，人体每天可产生约150 ml氢气。氢气在人体内有三条清除途径：肛门排气、经全身血液循环后由肺呼吸排出和肠道细菌的代谢转化为硫化氢、甲烷和乙酸排出。氢呼气试验是一种非侵入性胃肠道检查方法，被广泛应用于胃肠道功能检测中，以评价胃肠道功能及肠道菌群情况。
　　1.2外源性氢气的给药方式  外源性氢气的给药方式有直接通过呼吸道吸入氢气、口服富氢水及注射饱和氢盐水等。在Liu C[3]等研究中分别检测了经不同方法给氢后大鼠各组织内的氢浓度，研究发现不同的给药方式会影响氢气在组织中的分布浓度。实验证明，口服给富含氢气的治疗液时，氢气在脾脏中的血药浓度高于胰腺和小肠;腹腔给药时，氢气在胰腺中的血药浓度高于脾脏和小肠;吸入给富含氢气的治疗液时，氢气在肌肉组织中的血药浓度最高于胰腺和肾脏;而静脉注射给富含氢气的治疗液时氢气在各组织器官中的血药浓度都相对较高，尤其是在胰腺、脾脏和心脏中最高[3]。因此，针对不同的疾病和组织器官，可根据不同的给药方式氢气在组织中的分布不同选择最佳的给药方式。
　　2氢气的治疗作用 　　2.1抗氧化作用  氧化应激（oxidative stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。然而机体在正常情况下，自由基的产生与清除处于一个动态的平衡状态，不会对机体造成伤害，但是在炎症、器官移植、缺血再灌注等多种病理情况下，自由基过量产生或内源性的抗氧化能力降低，将导致自由基在体内大量聚集，从而对机体造成较为严重的病理性损伤[5，6]。氢气不仅通过其直接中和羟基自由基来发挥抗氧化效应，也可以通过提高机体内源性抗氧化酶活性，从而减少氧化损伤。Liu L等[7]经研究发现，高脓毒症小鼠吸入氢气可以显著提高其血浆及海马组织内的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶含量。
　　2.2抗炎作用  炎症是多种疾病的共同病理过程，造成机体损伤的机制包括促进免疫系统的过度激活以及炎症因子的释放等。近年的多项研究表明，氢分子作为一种高效且无毒的抗氧化剂，可以减少炎性因子的产生，故氢气可用于治疗多种与炎症相关的疾病，例如脓毒血症、缺血再灌注引起的肾损伤、肺损伤等病症。Du Z等[8]在一个缺血性休克大鼠模型中发现，再给大鼠注射富含氢气液体可以降低其体内促炎因子白细胞介素6和肿瘤坏死因子α水平，并且增加抗炎因子白细胞介素10水平，从而降低失血性休克引起的肺损伤。在Tian Y等[9]的一项研究中发现，在进行肝切除手术前经腹腔注入富氢盐水，能够显著降低小鼠体内肿瘤坏死因子α、白细胞介素 1β水平和核因子κB活性，从而降低了小鼠术后的认知功能障碍。
　　2.3抗凋亡作用  细胞通过线粒体信号通路引起内源性刺激而发生细胞的凋亡，也可以通过外源性地刺激细胞膜表面的死亡受体而发生细胞的凋亡。但无论通过哪种信号通路，均需激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase），因此认为凋亡与caspase的激活密切相关。此外，B淋巴细胞瘤2基因家族及其相关蛋白也参与细胞的凋亡进程。根据这一信息，Liu Q等[10]发现，富含氢气的治疗液显著降低了B淋巴细胞瘤2相关X蛋白表达，并抑制了胱天蛋白酶的活性，从而减少了梗阻性黄疸小鼠肝细胞的凋亡。
　　2.4其他治疗作用  近年一些研究表明氢气不仅可以降低氧化应激，还具有调节发挥基因表达和信号通路的作用。研究发现，在糖尿病视网膜病变中，氢气不仅能够消除羟基自由基，还能够在转录后及mRNA水平上调节脂多糖激活的信号通路，其中包括miRNAs和其靶蛋白[11]。但上述研究并未阐明氢气在基因表达和信号转导通路上的作用具体的靶向分子，这些调控分子可能是氢气的直接效应分子，也有可能间接使氢气发挥作用。氢气在这些疾病中所发挥的效应是否可以通过对某些未知的基因和信号通路的调节所引起的，这需要更多的研究去加以论证。
　　3氢气的应用与研究
　　3.1器官移植损伤方面  在移植肝方面，Liu Y等[12]研究发现，对肝缺血/再灌注模型大鼠的腹腔注射富含氢气的生理盐水，可显著降低HMGB1的释放和氧化应激引起的损伤，从而减轻移植后肝病的发展，改善移植后的肝功能，最终提高大鼠的存活率;在移植肠方面，Shigeta T等[13]发现，对小肠移植后的大鼠腹部注射富含氢气的苯巴比妥溶液，能够有效减轻其产生的氧化应激的不良反应，进而缓解缺血再灌注损伤。
　　3.2缺血/再灌注损伤方面  在再灌注对心肌细胞代谢方面，赵悦等[14]研究饱和氢盐水对大鼠心肌细胞线粒体损伤的影响时发现，饱和氢盐水可通过降低心肌细胞PKC和HSP90蛋白表达，减少线粒体CX45和CX43蛋白表达，从而减轻线粒体和心肌缺血再灌注损伤，心肌细胞糖代谢也随之得到一定恢复。Nods K等[15]在研究富氢水对移植心脏的保存作用时同样发现，富氢水能够减轻离体心脏的线粒体损伤;在研究中还发现，缺血再灌注损伤后，氢气能够降低缺血心肌中丙二醛的水平[16]，即氢气可以在一定程度上减少脂质过氧化产物，对脂代谢紊乱有调节作用。同时，氢气还可以降低氧自由基水平，使氧自由基反应及脂质过氧化反应平衡得到一定恢复。另一方面，氢气能调节血浆中血脂水平，降低低密度脂蛋白和游离脂肪酸的水平[20]，减轻了由于脂肪酸含量过高引起的心肌细胞缺血性损伤。薛乾[21]研究发现，氢饱和生理盐水预处理可改善心肌细胞膜磷脂水平，改善胆固醇水平，并且与濃度有一定关系，在应用20 ml/kg氢水处理时保护作用最为明显。
　　3.3恶性肿瘤放疗方面  长期以来，放化疗作为主要治疗手段广泛应用于恶性肿瘤的治疗中。恶性肿瘤化疗不良反应的发生与体内大量自由基的生成密切相关。顺铂可导致活性氧的积累，超氧阴离子自由基和羟基自由基可通过减少还原型谷胱甘肽的方式，发挥抑制抗氧化物活性的作用[4]。氢气可缓解恶性肿瘤放化疗引起的不良反应，其不仅能促进结肠癌细胞凋亡，与5-氟尿嘧啶联合使用可以明显增加后者的抗肿瘤效果，显著提高p-AMPK、凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）及caspase-3的表达，且氢气浓度越高，协同作用效果越明显，还可以明显延长荷瘤动物的寿命，而对非肿瘤细胞，氢气能减少细胞凋亡[18]。在对艾氏腹水瘤细胞最新研究中发现，氢气可单独或联合纳米白金发挥抑制肿瘤生长的作用，诱导细胞周期停滞，且联合应用其作用更加明显[19]。氢气可逆转顺铂引起的氧化应激产物升高及抗氧化酶活性的下降，其机制为通过降低丙二醛活性，升高SOD活性，从而在化疗过程中发挥脏器保护功能。
　　4展望
　　虽然氢气作为一种治疗性气体已经引起了医疗领域的广泛关注，但仍需要进一步的研究及大量的科学实验来阐明其详细的作用机制。近年来，心肌缺血引起的再灌注损伤在临床上发生率极高，而氢气具有较强的选择性抗氧化作用，且在体内代谢无损伤、无残留，作为氢气分子时具有组织渗透性强、制备工艺简单及制备成本较低等诸多优点，因此在临床上，氢气用于治疗心肌缺血引起的再灌注损伤具有广阔的应用前景。有大量研究已经证实，治疗性氢气分子能减轻氧化应激反应，下调炎症反应，抑制细胞凋亡，从而对心肌细胞起到明确的保护作用。根据现有的研究资料发现，虽然羟基自由基清除机制仍然为氢气治疗的主要方向，但也有报道称氢气可作为一种生物信号分子如NO2、CO和HS一样发挥其作用。在本文中尽管列出氢气的种种优点，但在实际研究中仍然存在一些问题，如细胞膜脂质和硫醇类含量比实验中的氢气含量要大很多，氢气可能会与这些细胞膜上的羟基自由基靶分子产生竞争性。 　　综上所述，氢气作为一个选择性抗氧化剂，虽然有着很多优点，治疾病种类广泛，几乎无毒副作用，但这些相关的结论大多数只是在动物模型上实验所得，临床效果尚不能得到完全的肯定，还有待临床实验进一步验证。鉴于氧化应激损伤的广泛性，氢气新的药理应用也有新的展望。
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　　收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-27
　　编辑/杨倩
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