局部变应性鼻炎的研究进展

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　　【摘要】 局部变应性鼻炎是最近提出的一个概念，表现为无全身反应的鼻腔局部过敏反应。其具有典型变应性鼻炎的症状，血清特异性IgE检测与变应原皮肤点刺试验阴性，但鼻腔局部可以检测到特异性IgE和（或）鼻腔变应原激发试验阳性。局部变应性鼻炎被认为是一种独立的临床表型，该文就局部变应性鼻炎近年来国内外的研究进展作一综述。
　　【关键词】 局部变应性鼻炎;鼻腔过敏原激发试验;局部IgE
　　Research progress on local allergic rhinitis Tang Jiyuan， Yu Lujie， He Yong. Ningbo University， Ningbo 315000， China
　　Corresponding author， He Yong， E-mail： nbhy195@ sina. com
　　【Abstract】 Local allergic rhinitis is a recently proposed concept that manifests as local allergic reactions to the nasal cavity without systemic response. It presents with the symptoms of typical allergic rhinitis. It is negative for the serum-specific IgE test and the allergen skin prick test， whereas positive for the specific IgE in the nasal cavity and/or nasal allergen provocation test. Local allergic rhinitis is considered to be an independent clinical phenotype. This article reviews the recent research progress on local allergic rhinitis at home and abroad.
　　【Key words】 Local allergic rhinitis;Nasal allergen provocation test;Local IgE
　　變应性鼻炎（AR）是特异性个体接触变应原后主要由IgE介导的Ⅰ型超敏反应。变应原检测为诊断AR的一项必要标准，包括血清特异性IgE（sIgE）检测与变应原皮肤点刺试验（SPT）。但近年发现临床上存在一些具有典型过敏症状的鼻炎患者，其血清sIgE及SPT检测阴性，但鼻腔局部可以检测到sIgE和（或）鼻腔变应原激发试验（NAPT）阳性，据此Rondón等[1]于2010年提出了局部变应性鼻炎（LAR）的概念，即在非特异性体质患者中出现鼻腔局部过敏反应的一类疾病。本文就LAR近年来国内外的研究进展作一综述。
　　一、LAR的概念及基础研究
　　LAR被定义为无全身反应的鼻腔局部过敏反应，鼻黏膜受到变应原刺激后，可诱导局部sIgE的产生，NAPT阳性，而在血清中检测不到sIgE[2]。目前认为AR的发病机制是机体接触变应原后，经抗原呈递细胞的辅助，T淋巴细胞的分化，诱导B淋巴细胞转化为浆细胞，后者分泌的IgE结合在肥大细胞表面，当机体再次接触同样的变应原时，引起肥大细胞脱颗粒并释放一系列的炎症介质。 LAR在症状上与AR相似，在鼻腔局部的发病过程也符合Ⅰ型超敏反应的特点，推测鼻黏膜中的抗原呈递细胞接触变应原后，促进T淋巴细胞的活化，鼻腔黏膜B淋巴细胞产生的sIgE与鼻腔局部黏膜中肥大细胞表面的IgE受体结合，从而使机体处于致敏状态[3]。
　　Gómez等[4]发现在对尘螨和花粉过敏的LAR患者中，鼻黏膜局部嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等激活增高明显。Kim等[5] 通过分析血清和鼻腔分泌物中的细胞因子来确定LAR患者的免疫学特征，并将结果与临床特征相关联，发现LAR的患者与过敏性鼻炎患者具有相似的症状，IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、巨噬细胞集落刺激因子等在发病机制中起作用，而且LAR患者具有更显著的免疫调节特性，或可部分解释全身过敏反应的缺失。Kato等[6]研究发现对非特应性个体的鼻过敏原致敏可诱导LAR。局部Th2细胞积聚是第一个征兆，Th2细胞在疾病的发病机制中起重要作用。Rondón等[7]对LAR患者进行了草花粉的NAPT，结果所有LAR患者的NAPT阳性，类胰蛋白酶和嗜酸性阳离子蛋白增加显著，表明LAR患者局部产生sIgE，鼻腔局部存在肥大细胞及嗜酸性粒细胞的活化。
　　这些研究表明LAR具有和AR相似的Th2及IgE免疫调节机制，以及相似的炎症介质及细胞因子，因此容易推测，在LAR个体中，黏膜水平产生的IgE足以使鼻效应细胞敏感，但血清的IgE还未达到检测水平。
　　二、LAR的临床表现和流行病学研究
　　LAR和AR具有相似的临床症状，如鼻塞、鼻痒、喷嚏、清水涕，并常有眼痒、流泪等眼部症状，症状可表现为持续性或间歇性[8]。最新发现LAR在先前被诊断患有非过敏性鼻炎的患者中占很大比例（3.7% ～ 61.9%），但不同人群和地区的患病率可能不同[9]。LAR的常见过敏原类似于过敏性鼻炎，其中屋尘螨最常见，其次是草花粉、树花粉、杂草花粉和通过NAPT证实的动物皮屑。
　　Jung等[10]在一项关于韩国LAR患病率和临床特征的研究中，从2014年至2016年将304例鼻炎患者进行SPT、血清、局部sIgE测定以及房屋尘螨的NAPT，结果6例（2.0%）患者诊断为LAR，且发现 LAR患者的疾病持续时间较长，比其他鼻炎患者具有更高的药物评分。我国学者在一项探讨华南地区LAR患者的临床特征的研究中发现，该地区约1/7的鼻炎患者可能存在LAR，其主要表现为持续性、重度鼻炎，平均年龄约40岁[11]。Ha等[12]将145名儿童入组，5例诊断为LAR，发现LAR在儿童人群中的患病率相对较低（3.4%）。Bozek等[13]调查了老年LAR患者，结果在219例患者中，46例（21.0%）患有LAR，屋尘螨是最主要的过敏原。Blanca-Lopez等[14]在西班牙评估61例患有季节性鼻炎但SPT以及血清sIgE阴性的患者，结果在37例患者（61%）中检测到季节性LAR，11%的LAR患者是青少年或儿童，研究同时发现14%的患者儿童时期鼻炎发作，大多数患者报告持续中度季节性鼻部症状，41%的患者过去2年内病情加重。Rondón等[15]对欧洲428例具有阴性SPT和血清sIgE的鼻炎患者进行了具有多种气源性过敏原的NAPT，包括屋尘螨、花粉、动物毛屑，LAR检出率为25.7%，超过36%的LAR患者报告儿童期鼻炎发病，同样发现屋尘螨是LAR的主要致敏性气源性过敏原。 　　这些研究发现LAR在亚洲的发病率略高，老年群体较儿童发病率高，和AR相似，屋尘螨是最常见的过敏原。
　　三、LAR的诊断
　　目前LAR的诊断有赖于鼻黏膜局部sIgE的检测和NAPT。前者主要通过活组织检查（活检）鼻黏膜sIgE的表达或收集鼻腔分泌物检测sIgE的水平，但由于活检疼痛、有创、耗时长、需多次取材等原因不易被接受，因此实际工作中主要检测鼻腔分泌物sIgE水平[16]。NAPT是在人为控制的条件下鼻黏膜局部誘发变态反应，NAPT具有高灵敏度、特异度和可重复性，被认为是金标准。其原理与诊断哮喘的支气管激发试验相似，主要检测气道的炎症性反应，目前主要参考欧洲2011版的NAPT指南执行[17]。
　　Rondón等[18]使用多种空气过敏原的NAPT评估了NAPT方案，发现其与单一空气过敏原的NAPT金标准100%一致。与NAPT相比，使用多种空气过敏原的NAPT使LAR组最终诊断所需的总访问次数减少55%（从144次减少至65次），证明多种空气过敏原的NAPT是一种有用的、特异的、灵敏的筛查LAR患者的诊断试验。对于儿童患者，Colavita等[19]研究评估了鼻腔灌洗液IgE作为儿童LAR的生物标志物，发现鼻腔灌洗液中IgE的测定可被认为是一种简便快速的儿童LAR诊断方法，并确定了3.85 UI/ml的临界值。
　　当局部sIgE检测和NAPT的结果不确定时，嗜碱性粒细胞激活试验（BAT）可以作为一种补充的诊断方法。有研究对屋尘螨过敏的LAR患者进行BAT，其灵敏度为50%，而在对橄榄树花粉过敏的受试者中，其灵敏度更高（66.6%），这两种情况下，特异度均超过了90%。证明BAT是一种有用的诊断工具。ELBadawy等[20]发现IgE受体基因多态性与LAR有关，IgE受体基因型TT在LAR中比NAR更频繁地表达，提示未来在基因分型方面对LAR诊断的前景。
　　四、LAR的治疗
　　基于相似的病理机制，理论上LAR患者受益于与AR个体相同的治疗策略，包括避免过敏原暴露和药物疗法以及健康教育。药物包括糖皮质激素、抗白三烯药物、肥大细胞膜稳定剂、减充血剂、抗组胺药物等。变应原特异性免疫治疗（SIT）是唯一针对病因并有可能改变疾病进程的治疗方法，包括特异性皮下免疫治疗和舌下免疫治疗。关于免疫疗法的研究已有进行，并且将在症状改善和疾病的自然进程演变方面确定其在LAR中的功效[21]。
　　最近的一些研究支持LAR免疫治疗的有效性和安全性，Rondón等[22]2016年首次进行了一次屋尘螨皮下SIT的随机双盲安慰剂对照试验，结果发现免疫疗法耐受良好，未见全身反应。表明SIT-屋尘螨是一种安全且有效的LAR治疗方法，证实LAR是变应原特异性免疫治疗的新适应证。Bo?ek等[23]最近的研究发现，LAR患者对桦树花粉的SIT具有临床疗效，并具有良好的耐受性。由于LAR是局部鼻黏膜的过敏反应，因此开发鼻内局部SIT策略将会是一种全新的治疗。
　　除了传统的皮下和舌下途径外，目前还在对呼吸道过敏进行淋巴结注射法、血清注射法、皮内注射法，但这些途径都没有在LAR个体中进行专门的测试。奥马珠单抗是一种抗IgE人源化单克隆抗体，被批准用于治疗严重的过敏性哮喘。一些研究表明奥马珠单抗对哮喘伴有鼻炎的患者有较好的作用，对慢性鼻窦炎合并鼻息肉也有较好的疗效，尽管高昂的成本限制了生物制剂在鼻过敏的使用，但是可以预期这些药物对LAR患者有益[24]。
　　五、LAR的转归
　　关于LAR的转归，目前研究认为LAR是一种独立的疾病表型，不是AR的初始阶段。有研究对一组176例近期发生LAR的患者和115名年龄和性别匹配的健康对照者进行了前瞻性评估，然而发现LAR和健康对照者之间发展成AR的比例没有显著差异，认为LAR是一种分化良好的鼻炎实体，应该被认为是患有持续性和严重的症状但没有任何系统性特应证据的患者，因此LAR是一种独立的鼻炎表型。在另一项拟为期10年的前瞻性随访研究中，初步队列分析了194例近期发病的LAR患者和130名健康对照者，经过5年的随访，检测到鼻炎加重的比例为26.2%，症状持续性和严重程度增加，该研究显示LAR和对照组系统性特应性发生率相似，这也表明LAR是一种分化良好的实体，为了更准确地确定LAR的自然过程，该研究正在继续进行，以完成10年的随访[25]。
　　总之，局部过敏的概念对鼻炎患者的临床诊疗具有重要的意义，阴性的SPT和血清sIgE不能排除机体对环境过敏原的鼻部反应。早期诊断和特定的治疗对LAR的控制至关重要。相对AR而言，LAR的认识才刚刚起步，其病理生理机制、临床转归、诊断和治疗都有许多尚待解决的问题。更深入的发病机制、诊断方法的完善和简化、针对性的治疗应成为下一步的研究重点。
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　　（收稿日期：2019-03-18）
　　（本文編辑：杨江瑜）
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