慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展

来源:用户上传      作者:

　　摘要：慢性乙型肝炎的抗病毒治疗仍是国内外所面临的一大难题，近年来虽已取得显著成果，但目前临床的抗病毒治疗只能抑制病毒的复制，尚不能彻底清除体内乙型肝炎病毒。病毒的耐药变异仍然是影响CHB抗病毒疗效的重要原因之一，现国际国内仍在探讨新的抗病毒治疗方法，特别是新的免疫治疗策略以期获得持久的病毒学和血清学应答，达到CHB的永久性治愈。本文就慢性乙型肝炎的抗病毒治疗最新进展进行综述。
　　关键词：慢性乙型肝炎;抗病毒治疗;干扰素;核苷酸（类）似物;免疫调节
　　中图分类号：R512.62                                文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.015
　　文章编号：1006-1959（2019）04-0039-05
　　Abstract：The antiviral treatment of chronic hepatitis B is still a major problem at home and abroad. Although significant achievements have been made in recent years， the current clinical antiviral treatment can only inhibit the replication of the virus， and the hepatitis B virus in the body cannot be completely eliminated. . Virus resistance mutation is still one of the important reasons that affect the antiviral efficacy of CHB. New antiviral treatment methods are still being explored internationally and internationally， especially new immunotherapy strategies in order to obtain long-lasting virological and serological responses. A permanent cure for CHB. This article reviews the recent advances in antiviral therapy for chronic hepatitis B.
　　Key words：Chronic hepatitis B;Antiviral therapy;Interferon;Nucleotide （like） analog;Immune regulation
　　慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是国际上威胁公共健康的主要问题之一，全世界大约有3.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者，每年约有100万人死于慢性乙型肝炎导致的肝衰竭、肝硬化及肝癌[1]。关于慢性乙型肝炎的治疗是我们面临的世界性难题。国内外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]已为我们明确指出了慢性乙型肝炎的治疗目标，即持续抑制病毒复制，减轻肝脏炎症以阻止肝纤维化甚至肝硬化及肝癌的发生。下面我们就慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最新进展作一概述。
　　1干扰素
　　现用于临床的有普通干扰素（IFNα-2a、IFNα-2b和IFNα-1b）和聚乙二醇干扰素（Peg IFNα-2a和Peg IFNα-2b），现普遍认为聚乙二醇干扰素疗效优于普通干扰素。鉴于聚乙二醇干扰素高昂的治疗费用及可能出现的各种不良反应：如流感综合征、骨髓抑制、甲状腺功能异常等，国内外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]建议对于A基因型，ALT>2～5倍ULN，HBV DNA（<2×108 IU/ml）的慢乙肝患者最适合用Peg IFN治疗。近来有临床研究显示[4]，聚乙二醇干扰素λ1a（Peg IFN-λ1 a）与Peg IFN-α有几乎相同的疗效，但在安全性方面优于Peg IFN-α。
　　成功的干扰素治疗不仅依赖于选择合适的患者，还需要对治疗反应的密切监测。近来有若干研究分析IL28B基因型对Peg IFN治疗疗效的影响。研究显示[5]，在IL28B的TT型和非TT型HBeAg阳性患者，通过Peg IFN治疗6个月后其HBeAg的血清学转换率没有差异。然而有研究表明[6]，IL28B非TT型HBeAg阳性患者，经过Peg-IFN治疗12个月后有更高的HBeAg血清学转换率和持续的病毒学应答率，同时Sonneveld MJ等[7]、Lampertico P等[8]对干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者的研究显示，IL28B的CC型比非CC型有更高的血清学转换和持续的病毒学应答。由此可见，干扰素对IL28B非TT型慢性乙型肝炎患者的疗效可能更明显，但其是否可作为临床使用干扰素治疗的指导指标，尚需进一步的研究证实。
　　有研究表明[9]，延长干扰素治疗至72周，可获得更高的HBV-DNA阴转率、HBsAg阴转率及HBeAg血清学转换率，并且病毒的耐药突变率较低。将干扰素疗程从48周延长到96周时，也可获得更好的病毒学应答和较高的HBsAg清除率，而不良反应的发生率相似[10，11]。然而有多个研究表明[12，13]，HBV DNA和HBsAg的下降可预测病毒学的持续应答，以决定是否继续使用干扰素治疗。对HBeAg阳性的CHB患者采用Peg IFNα-2a治疗48周，在治疗12周和24周时HBsAg<1500 IU/ml的患者，治疗结束后随访6个月HBeAg血清学转换率分别为56.7%和54.4%，高于HBsAg为1500～20000 IU/ml的患者（32.3%和26.1%）和HBsAg>20000 IU/ml的患者（16.3%和15.4%）;同样，在治疗早期（12周和24周）HBsAg越低（<1500 IU/ml）的患者，治疗结束后6个月，HBV DNA阴转率和HBsAg清除率均高于其他患者[14]。在Peg IFNα-2a治疗48周的HBeAg阴性CHB患者[15]，在治疗12周和24周时HBsAg下降≥10%，其治疗结束5年后HBsAg清除率分别为22.6%和22.4%，明显高于HBsAg下降<10%的CHB患者（7.5%和3.8%）。说明在抗病毒治疗过程中，HBsAg下降得越快越早，越可能获得较好较稳定的抗病毒療效。有文献报道[16]，HBeAg阳性CHB患者在Peg IFN治疗12周时，对于A、D型CHB患者HBsAg无下降，B、C型CHB患者HBsAg>20000 IU/ml，可预测抗病毒治疗效果差，建议停药;在治疗24周，HBsAg仍>20000 IU/ml，几乎所有患者都不能获得病毒学和血清学应答（不论何种基因型患者），建议停药。HBeAg阴性CHB患者[13]，特别是D基因型患者，在治疗12周HBsAg无下降及HBV DNA下降<2 logIU/ml，延长疗程至96周，仍不能获得持续的病毒学应答，建议12周时停药。及早预测治疗效果，尽快更改治疗方案，可避免不必要的干扰素治疗产生的经济负担。 　　2核苷（酸）类似物（NAs）
　　2.1临床常用的核苷（酸）类似物  现用于临床的核苷（酸）类似物包括：恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LMV）、阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦（TDF）。在临床应用中，我们应根据药物的抗病毒作用机制、耐药位点、临床疗效及不良反应等结合患者的自身情况制定替比夫定（LdT）个性化的最优治疗方案。
　　2.1.1恩替卡韦（ETV）  Ono A等[17]、Hou JL等[18]研究继续报道了恩替卡韦治疗CHB的有效性和安全性，对初治的CHB患者，治疗4年后 HBV DNA的阴转率可达90%以上，而耐药率只有0.4%。鉴于其强效的病毒抑制和较高的耐药屏障，可迅速抑制病毒的复制和减少长期治疗所面临的经济压力和耐药风险，故是欧肝会推荐的一线抗病毒药物[3]。一项多中心的研究显示[19]，无论是在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者，恩替卡韦单药治疗和与替诺福韦联合治疗相比，在病毒的抑制、ALT的复常及HBeAg和HBsAg的血清学转换方面均无明显差异。然而，联合治疗对HBeAg阳性、HBV DNA≥108 IU/ml的患者有更强的病毒抑制作用，说明对于这类高病毒载量的患者可考虑使用恩替卡韦联合替诺福韦的治疗方案。
　　2.1.2拉米夫定（LMV）  LMV是最早应用于临床的核苷类似物，其能迅速抑制病毒的复制，不良反应发生率低，安全性良好，但随着治疗时间的延长，病毒耐药突变的发生率逐渐增高，特别是易发生HBV DNA聚合酶C区酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）位点的变异，在治疗第5年的耐药率可高达69%[20]。拉米夫定对儿童CHB的疗效及安全性与成人相似。
　　2.1.3阿德福韦酯（ADV）  其抗病毒作用较弱，病毒下降速度较慢，但其耐药发生率较低。对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的患者需慎用。
　　2.1.4替比夫定（LdT）  多项临床试验结果表明[21，22]，与拉米夫定组相比，替比夫定治疗组HBV DNA阴转率和ALT复常率升高，而耐药发生率降低，但HBeAg血清学转换率无明显差异。替比夫定治疗的总体不良反应发生率与拉米夫定相似，但肌酸激酶（CK）升高的发生率高于拉米夫定治疗的患者。替比夫定和替诺福韦均属于孕妇抗病毒的B级药物，可有效的抑制病毒复制且对胎儿无明显的致畸作用[23]。
　　2.1.5替诺福韦（TDF）  替诺福韦酯与阿德福韦酯有相似的结构，但肾毒性较小[24]，有研究结果显示替诺福韦酯抑制乙肝病毒的作用优于阿德福韦酯，且未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[25，26]。
　　2.2 NAs经治且已取得病毒学应答患者的治疗  经过长期NAs治疗仍不能达到治疗终点，CHB患者虽获得病毒学应答，但仍然面临停药后高复发的风险。最近的ARES研究[27]对HBeAg阳性CHB患者，在用恩替卡韦治疗24周后加用Peg IFN治疗至48周，对照组一直使用恩替卡韦单药治疗，以治疗48周时HBeAg阴性和HBV DNA<200 IU/ml为治疗应答，结果显示加用PegIFN治疗组的应答率明显高于对照组（19% vs 10%）。对有治疗应答的患者在72周时停用恩替卡韦，所有患者随访至96周。与恩替卡韦单药治疗组相比，加用Peg IFN治疗组在停用恩替卡韦后可得到更好的病情控制，加用Peg IFN治疗组的HBeAg血清学转换率明显高于对照组（26% vs 13%），HBsAg、HBeAg及HBV DNA均比对照组下降明显。近来也有研究显示[28]，对于口服NAs治疗后获得稳定病毒学应答的患者，采用NAs联合Peg IFN治疗可观察到HBsAg持续下降，并且出现HBsAg血清学转换。提示NAs经治患者加用Peg IFN在加强抗病毒治疗的同时还有阻止NAs停药后反弹的作用。
　　Ning Q等[29]以HBeAg阳性且接受恩替卡韦治疗9～36个月后达到HBeAg<100 PEIU/ml及HBV DNA≤1000 copies/ml的CHB患者为研究对象，将实验组换用Peg IFNα-2a再治疗48周，对照组仍继续用恩替卡韦治疗48周，Peg IFNα-2a治疗组可获得更高的HBeAg抗原血清学转换率（14.9% vs 6.1%），也只有Peg IFNα-2a治疗组可获得HBsAg的清除（8.5%）。在HBeAg消失和HBsAg<1500 IU/ml的这部分患者中，其HBeAg抗原血清学转换率和HBsAg清除率较高，分别为33.3%和22.2%。另外，在Peg IFNα-2a治疗12周时HBsAg <200 IU/ml的患者，HBeAg抗原血清学转换率和HBsAg清除率可分别高达66.7%和77.8%，且患者对Peg IFNα-2a治疗的耐受性良好。另一项研究[30]也证实，NAs经治实现部分应答（HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg转阴）的HBeAg阳性CHB患者，转换为Peg IFNα-2a治疗，可获得高的HBsAg清除率，特别是那些HBsAg基线水平低的患者。Ouzan D[31]等对HBsAg阳性、HBeAg阴性及HBV DNA阴性的长期使用NA抗病毒治疗的患者研究也显示，加用Peg IFN治疗，可获得良好的HBsAg清除率，甚至有抗-HBs出现，并且对HBsAg阴性的患者停用NA，观察12～18个月未见复发。但近来有研究[32]将HBeAg抗原阳性的CHB患者分为阿德福韦治療组、恩替卡韦治疗组及安慰剂治疗组，在分别用阿德福韦、恩替卡韦及安慰剂治疗6周后加用Peg IFNα-2a治疗46周，其中2周为Peg IFNα-2a分别联合阿德福韦、恩替卡韦及安慰剂治疗（总疗程为52周）。在治疗结束时HBeAg血清学转换率分别为21%、22%、27%及治疗结束后随访24周时为23%、28%、36%，可见Peg IFNα-2a联合NAs治疗并不能提高Peg IFN的疗效。那么对于NAs经治患者究竟是联合还是序贯Peg IFN治疗尚有待进一步多中心、大样本的研究证实。 　　2.3核苷（酸）类药物耐药的治疗  有研究显示[33]，恩替卡韦加替诺福韦能有效抑制多重耐药CHB患者HBV DNA的复制，可作为其有效的补救治疗措施。Seto WK等[34]对165例拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗3年，结果显示：HBV DNA阴转率为74%，HBeAg血清学转换率为44%，但是治疗5年阿德福韦酯的耐药率只有10.2%，并且在治療24周时出现HBV DNA的转阴与病毒学的持续应答密切相关，这使我们在24周时决定哪一部分患者继续使用拉米夫定加阿德福韦酯，哪一部分应换用更为强效的抗病毒治疗提供了有效的指导意义。有关研究表明[35]，对拉米夫定耐药患者，换用恩替卡韦加阿德福韦酯的疗效优于拉米夫定加阿德福韦酯治疗。但考虑到我国大部分患者的经济状况，对拉米夫定耐药的CHB患者加用阿德福韦酯治疗仍不失为一种可行方案。
　　另外，对拉米夫定耐药的患者换用Peg IFN的疗效优于换用阿德福韦酯治疗[36];对阿德福韦酯耐药的患者，加用Peg IFN的疗效优于加用拉米夫定的疗效[37]。以上研究提示，NAs耐药后使用Peg IFN治疗，可获得进一步的病毒学应答和血清学应答。如果采用Peg IFN联合另一种无交叉耐药的强效NAs治疗，将有望获得更高的病毒学和血清学应答率。
　　3免疫调节等其他治疗方法
　　核苷（酸）类药物和干扰素治疗疗程长、费用高、较低的HBeAg血清学转换率[38]，并且停药后容易出现病毒的反弹[39]。由于乙肝病毒的持续存在与机体的免疫功能密切相关，免疫调节治疗有望成为CHB治疗的重要手段。T细胞的功能失调可能是乙肝病毒持续存在的关键因素[40]。最近有研究表明[41]，恢复T细胞的功能可以达到HBsAg消失和血清学转换，说明重建T细胞的功能可以成为CHB有效的治疗手段。研究表明[42-45]，通过阻断PD-1/PD-L1抑制性信号及阻断IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，可加强T细胞（NK细胞）抗病毒的功能。现有多种TGF-β的抑制性受体已进入临床试验阶段[46]。另外，调节性T细胞（Treg）对CHB特异性T细胞的功能也起着重要的抑制作用[47]，用CD25阻断性单克隆抗体（比如达利珠单抗）可阻断Treg细胞的抑制作用。
　　传统的乙型肝炎疫苗的治疗方法效果并不太理想[48]，然而最近一种新的治疗性肿瘤疫苗Provenge获得美国FDA批准用于已转移的前列腺癌治疗，说明治疗性疫苗仍可成为一种有效的免疫治疗方案。在慢性乙型肝炎方面，目前不同的治疗性疫苗正处在研究阶段，如GS-4774疫苗能诱导CHB患者特异性 T 淋巴细胞的激活[49]，有望成为CHB抗病毒治疗的新途径。最近有研究发现[50]，Peg IFN联合乙肝疫苗治疗 CHB，可明显提高Peg IFN的临床疗效。
　　ARC-520是一种肝内胆固醇结合小干扰 RNA。对感染HBV的大猩猩的实验发现，小剂量ARC-520可以快速有效地抑制cccDNA-衍生的mRNA及关键病毒抗原，包括HBsAg和HBeAg[51]，ARC-520的研究正在继续，旨在产生HBsAg的阴转。
　　4展望
　　近几年对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗取得了显著的疗效，但治疗时间长、费用高，不能彻底、永久清除乙型肝炎病毒仍为我们面临的巨大难题。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最佳方案仍需进一步的研究探讨，如：①HBsAg水平在预测治疗应答和制定个体化治疗方案中的作用;②评估Peg IFN 和一种强效NAs（恩替卡韦或替诺福韦）联合治疗以增加抗病毒的有效性和安全性;③NAs经治患者序贯或联合Peg IFN治疗能否达到进一步HBsAg清除及HBeAg血清学转换，甚至出现抗-HBs;④各种新的免疫抗病毒治疗策略，能否达到持续的病毒学应答和血清学应答，安全性如何。
　　参考文献：
　　[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1941-1960.
　　[2]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B[J].Hepatol Int，2012，6（3）：531-561.
　　[3]Papatheodoridis G，Buti M，Cornberg M，et al.EASL Clinical Practice Guidelines： management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57（1）：167-185.
　　[4]Chan LY，Sang HA，Chang TT，et al.Peginterferon Lambda， a New Potential Therapeutic Option for the Treatment of Chronic Hepatitis B： A Phase 2B Comparison with Peginterferon Alfa in Patients with HBeAg-Positive Disease[J].Hepatology，2012，56（6）：1525-1526.
　　[5]Tseng TC，Yu ML，Liu CJ，et al.Effect of host and viral factors on hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients receiving pegylated interferonalpha-2a therapy[J].Antivir Ther，2011，16（5）：629-637. 　　[6]Wu X，Xin Z，Zhu X，et al.Evaluation of susceptibility locus for response to interferon-alpha based therapy in chronic hepatitis B patients in Chinese[J].Antiviral Res，2012，93（2）：297-300.
　　[7]Sonneveld MJ，Wong VW，Woltman AM，et al.Polymorphisms near IL28B and serologic response to peginterferon in HBeAg-positive patients with chronic Hepatitis B[J].Gastroenterology，2012，142（3）：513-520.
　　[8]Lampertico P，Vigano M，Cheroni C，et al.IL28B polymorphisms predict interferon-related hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology，2013，57（3）：890-896.
　　[9]朱月永，吳银莲，陈靖，等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎72周疗程的疗效优于常规疗程[J].中华肝脏病杂志，2012，20（10）：737-741.
　　[10]曹振环，马丽娜，柳雅立，等.聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2013，21（7）：498-501.
　　[11]Lampertico P，Viganò M，Di Costanzo GG，et al.Randomised study comparing 48 and 96 weeks peginterferon α-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Gut，2013，62（2）：290-298.
　　[12]Liaw YF，Jia JD，Chan HL，et al.Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotype B or C[J].Hepatology，2011，54（5）：1591-1599.
　　[13]Rijckborst V，Hansen BE，Ferenci P，et al.Validation of a stopping rule at week12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alpha-2a[J].J Hepatol，2012，56（5）：1006-1011.
　　[14]Piratvisuth T，Marcellin P，Popescu M，et al.Hepatitis B surface antigen： association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients[J].Hepatol Int，2013，7（2）：429-436.
　　[15]Marcellin P，Bonino F，Yurdaydin C，et al.Hepatitis B surface antigen levels： association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients[J].Hepatol Int，2013，7（1）：88-97.
　　[16]Sonneveld MJ，Hansen BE，Piratvisuth T，et al.Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels[J].Hepatology，2013，58（3）：872-880.
　　[17]Ono A，Suzuki F，Kawamura Y，et al.Long-term continuous entecavir therapy in nucleos（t）ide-naive chronic hepatitis B patients[J].J Hepatol，2012，57（3）：508-514.
　　[18]Hou JL，Jia JD，Wei L，et al.Efficacy and safety of entecavir treatment in a heterogeneous CHB population from a 'real-world' clinical practice setting in China[J].J Viral Hepat，2013，20（11）：811-820. 　　[19]Lok AS，Trinh H，Carosi G，et al.Efficacy of entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos（t）ide-naive patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2012，143（3）：619-628.
　　[20]周一鳴，曹建彪，闻炜，等.乙型肝炎病毒变异后果及原因分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（11）：1035-1037.
　　[21]Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.
　　[22]Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2007，357（25）：2576-2588.
　　[23]Han GR，Cao MK，Zhao W，et al.A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2011，55（6）：1215-1221.
　　[24]Gish RG，Clark MD，Kane SD，et al.Similar risk of renal events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10（8）：941-946.
　　[25]Marcellin P，Heathcote EJ，Buti M，et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2008，359（23）：2442-2455.
　　[26]Heathcote EJ，Marcellin P，Buti M，et al.Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2011，140（1）：132-143.
　　[27]Brouwer WP，Xie Q，Sonneveld MJ，et al.Adding peginterferon to entecavir for HBeAg-positive chronic hepatitis B： A multicentre randomized trial （ARES study）[J].Hepatology，2015，61（5）：1512-1522.
　　[28]Kittner JM，Sprinzl MF，Grambihler A，et al.Adding pegylated interferon to a current nucleos（t）ide therapy leads to HBsAg seroconversion in a subgroup of patients with chronic hepatitis B[J].J Clin Virol，2012，54（1）：93-95.
　　[29]Ning Q，Han MF，Sun YT，et al.Switching from entecavir to Peg IFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B： A randomised open-label trial （OSST trial）[J].J Hepatol，2014，61（4）：777-784.
　　[30]Hu P，Jia S，Zhang WH，et al.A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferonα-2a （40 KD）for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years： an interim analysis of NEW SWITCH study[J].Hepatology，2014，60（6）：1273A-1274A.
　　[31]Ouzan D，Pénaranda G，Joly H，et al.Add-on peg-interferon leads to loss of HBsAg in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis and HBV DNA fully suppressed by long-term nucleotide analogs[J].J Clin Virol，2013，58（4）：713-717. 　　[32]Su WW，Hsu CW，Lee CM，et al.Combination therapy with peginterferon alfa-2a and a nucleos（t）ide analogue for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients： results of a large randomized， multicentre， double-blind， placebo-controlled study[J].Journal of Hepatology，2014，60（1）：S47.
　　[33]Petersen J，Ratziu V，Buti M，et al.Entecavir plus tenofovir combination as rescue therapy in pretreated chronic hepatitis B patients： an international multicenter cohort study[J].J Hepatol，2012，56（3）：520-526.
　　[34]Seto WK，Liu K，Fung J，et al.Outcome of lamivudine-resistant chronic hepatitis B after up to 5 years of combination therapy with adefovir[J].Antivir Ther，2012，17（7）：1255-1262.
　　[35]Zhao P，Wang C，Huang L，et al.Comparison of rescue strategies in lamivudine-resistant patients with chronic hepatitis B[J].Antiviral Res，2012，96（2）：100-104.
　　[36]Sun J，Hou JL，Xie Q，et al.Randomised clinical trial：efficacy of peginterferon alfa-2a in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34（4）：424-431.
　　[37]岳偉，袁宏，毛小荣，等.不同策略治疗rtN236T位点变异的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察[J].中华肝脏病杂志，2013，21（3）：184-188.
　　[38]Reijnders JG，Perquin MJ，Zhang N，et al.Nucleos（t）ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2010，139（2）：491-498.
　　[39]Tseng TC，Liu CJ，Su TH，et al.Young chronic hepatitis B patients with nucleos（t）ide analogue-induced hepatitis B e antigen seroconversion have a higher risk of HBV reactivation[J].J Infect Dis，2012，206（10）：1521-1531.
　　[40]Bertoletti A，Ferrari C.Innate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infections： towards restoration of immune control of viral infection[J].Gut，2012，61（12）：1754-1764.
　　[41]Boni C，Laccabue D，Lampertico P，et al.Restored function of HBV-specific T-cells after long-term effective therapy with nucleos（t）ide analogues[J].Gastroenterology，2012，143（4）：963-973.
　　[42]Fisicaro P，Valdatta C，Massari M，et al.Combined blockade of programmed death-1 and activation of CD137 increase responses of human liver T-cells against HBV， but not HCV[J].Gastroenterology，2012，143（6）：1576-1585.
　　[43]Ejrnaes M，Filippi CM，Martinic MM，et al.Resolution of a chronic viral infection after interleukin-10 receptor blockade[J].J Exp Med，2006，203（11）：2461-2472.
　　[44]Tinoco R，Alcalde V，Yang Y，et al.Cell-intrinsic transforming growth factor-beta signaling mediates virus-specific CD8+ T cell deletion and viral persistence in vivo[J].Immunity，2009，31（1）：145-157. 　　[45]Peppa D，Micco L，Javaid A，et al.Blockade of immunosuppressive cytokines restores NK cell antiviral function in chronic hepatitis B virus infection[J].PLoS Pathog，2010，6（12）：e1001227.
　　[46]Akhurst RJ，Hata A.Targeting the TGFβ signalling pathway in disease[J].Nat Rev Drug Discov，2012，11（10）：790-811.
　　[47]Manigold T，Racanelli V.T-cell regulation by CD4 regulatory T-cells during hepatitis B and C virus infections： facts and controversies[J].Lancet Infect Dis，2007，7（12）：804-813.
　　[48]Bertoletti A，Gehring A.Therapeutic vaccination and novel strategies to treat chronic HBV infection[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2009，3（5）：561-569.
　　[49]Lok AS，Pan CQ，Han SH，et al.Randomized phase Ⅱ study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2016，65（3）：509-516.
　　[50]陸建国.聚乙二醇干扰素α-2a联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2014，17（1）：34-36.
　　[51]Wooddell CI，Rozema DB，Hossbach M，et al.Hepatocyte-targeted RNAi therapeutics for the treatment of chronic hepatitis B virus infection[J].Mol Ther，2013，21（5）：973-985.
　　收稿日期：2018-11-24;修回日期：2018-12-10
　　编辑/杨倩
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-15016299.htm