血管细胞黏附分子-1与系统性红斑狼疮关系的研究进展

来源:用户上传      作者:周小巍 李满意 杨科朋

　　 【摘 要】 系统性红斑狼疮发病机制与血管细胞黏附分子-1有一定的关系，血管细胞黏附分子-1在区分系统性红斑狼疮患者活动性及非活动性方面有一定的临床意义。现对系统性红斑狼疮患者体内血清、尿以及肾脏中血管细胞黏附分子-1的测定做一综述，旨在对临床中系统性红斑狼疮患者病情活动的判断及治疗提供新思路。
　　 【关键词】 系统性红斑狼疮;血管细胞黏附分子-1;病情;综述
　　 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫导致的、以免疫性炎症为表现的、以血管炎为病理特征改变的疾病。有研究表明，50%～80%的SLE可出现肾脏损害，其中约20%的患者在5年内可快速进展为终末期肾脏病[1]。SLE患者肾脏病理多样化且具有易复发的特点，肾脏受累情况不同，预后也大相径庭，至今尚无完全治愈的报道[2]。因此，早发现、早治疗对于改善SLE患者临床预后具有重要意义。目前，对于检测SLE患者体内生物学指标，区别活动期与稳定期，一些实验室标志物如肌酐、蛋白尿、抗ds-DNA、补体等缺乏一定的敏感性及特异性[3]。早有研究表明，SLE的发病机制与黏附分子关系密切。目前研究认为，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、E-选择素（E-selectin）等可能在SLE发病中有重要作用[4]。
　　VCAM-1是存在于体液中可以定量检测到的生物学指标，因此便于临床及实验检测、探究。近些年，有研究发现，VCAM-1在区分SLE患者病情活动方面有一定的参考价值。本文对SLE患者体内血清、尿以及肾脏中VCAM-1的测定对活动期或稳定期判断综述如下。
　　1 血清VCAM-1与SLE
　　 有数据显示，在SLE患者血清中，可溶性血管内皮细胞黏附分子（sVCAM-1）高于健康者，sVCAM-1表达水平的高低与疾病活动性呈正相关，提示其可能在SLE的发病过程中起重要作用[5]。
　　MAHAYIDIN等[6]发现，活动期SLE患者血清VCAM-1表达量高于稳定期患者（P < 0.05），VCAM-1能显著鉴别SLE患者处于活动期还是稳定期。鉴别活动期还是稳定期VCAM-1的临界值为30.5 ng·mL-1（69.0%灵敏度，60.0%特异性，阳性预测值58.5%，阴性预测值66.7%），VCAM-1值的范围基本上低于以前的研究报告;且发现血清VCAM-1含量在有或无狼疮肾炎的SLE患者体内差异无统计学意义（P > 0.05），活动期SLE患者体内VCAM-1含量高于稳定期患者[7-8]。然而，刘翠杰等[9]发现，SLE患者不论处于稳定期、活动期或有无肾脏损害，其体内血清VCAM-1表达水平均高于健康对照组（P < 0.01），稳定期与活动期表达水平差异无统计学意义（P > 0.05）;同时发现，肾损伤组VCAM-1表达量明显高于非肾损伤组（P < 0.01），VCAM-1能促进免疫细胞吸附在肾实质细胞上，从而参与狼疮肾炎的发病，得出VCAM-1可作为评估SLE疾病严重程度的有效可定量生物学指标。与之前研究有差异，目前尚需要较大样本量的多中心试验证实VCAM-1区分SLE疾病状态的意义及价值。
　　2 尿VCAM-1与SLE
　　 有研究显示，尿液中VCAM-1含量与SLE患者疾病活动有一定的相关性。嚴小倩等[10]选取狼疮性肾炎患者70例，其中活动组35例，非活动组35例，另选取健康对照组20例。结果发现，活动组较非活动组尿VCAM-1明显升高（P < 0.05），尿VCAM-1与尿红细胞、24 h蛋白尿、BILAG积分、ANA滴度呈正相关（P < 0.05），与SALB呈负相关（P < 0.05）。尿VCAM-1与狼疮性肾炎疾病活动度密切相关，可反映疾病状态。MOK等[11]选取227例中国SLE患者，其中处于活动期80例，稳定期67例，狼疮肾炎活动期80例，另选对照组53例。研究结果表明，狼疮肾炎活动期患者的尿VCAM-1含量高于活动期SLE患者、稳定期SLE患者及对照组病例;尿VCAM-1含量与总SLE疾病活动指数（SLEDAI）和肾SLEDAI评分、尿蛋白与肌酐的比值显著相关。尿血管抑素在鉴别中具有较高的特异性和敏感性。沈姗[12]将SLE患者58例分为狼疮肾炎组（32例）和非狼疮肾炎组（26例），再选取16例健康体检者，分别用ELISA法检测3组尿液中VCAM-1的含量。结果发现，SLE患者尿液中VCAM-1含量高于健康体检者（P < 0.05），且狼疮肾炎组VCAM-1含量高于非狼疮肾炎组（P < 0.05）;SLE患者尿液中VCAM-1水平与总的狼疮疾病活动性指数评分有相关性（r = 0.48，P < 0.01），与肾脏狼疮疾病活动指数有相关性（r = 0.48，P < 0.01），与尿蛋白/尿肌酐、血清肌酐表现出直线正相关（r = 0.42，P < 0.01;r = 0.44，P < 0.01）。得出结论，VCAM-1可能参与了SLE的肾脏损害，这与国外研究是一致的。MOK等[11]同样也证实了尿液中VCAM-1含量与肾脏组织学活动评分显著相关。以往的研究表明，尿VCAM-1水平与对照组相比，SLE患者升高，并且与肾脏活动和SLEDAI评分相关[13]。通过临床试验，根据尿VCAM-1的ROS曲线，得出其诊断狼疮性肾炎疾病活动度特异性66.7%，敏感性96.7%，且可早期预示狼疮性肾炎的复发。
　　3 肾组织内VCAM-1与SLE
　　 在正常情况下，VCAM-1可在肾小球基底膜和肾小球外血管内皮细胞上有极少量表达，在肾脏包氏囊上有大量表达，在远端肾小管和近端肾小管上有散在表达，以外侧段居多。而在肾脏疾病状态下，当有炎症浸润组织细胞时，在肾小球基底膜、包氏囊和血管上VCAM-1的表达不会出现太大变化，而在肾小管及有炎症浸润的肾间质部位VCAM-1的表达量较前明显增加[14]。研究表明，sVCAM-1介导白细胞与内皮细胞以及细胞外基质间有黏附作用，在免疫系统功能中具有主导作用[15]。杨科朋等[16]研究解毒祛瘀滋阴方的作用机制，结果表明，该处方联合激素治疗能显著降低MRL/Ipr小鼠肾组织内的VCAM-1、ICAM-1的表达水平，从而推测该处方的作用机制可能是通过抑制该两种黏附分子的表达，从而调节免疫反应，减轻肾组织损伤。 　　4 小结与展望
　　 目前，对于检测SLE患者体内生物学指标，区别活动期与稳定期，一些实验室标志物如肌酐、蛋白尿、抗ds-DNA抗体、补体等缺乏一定的敏感性及特异性[3]。研究表明，抗ds-DNA抗体阳性患者有58.8%为SLE，41.5%为风湿病、恶性肿瘤、感染、肝炎或内分泌紊乱等疾病[17]。此外，中国人中卵巢癌、结肠癌和肝细胞癌患者中分别有30%、40%和50%会出现抗ds-DNA抗体阳性[18]，7.6%的健康老年意大利人中会检出抗ds-DNA抗体阳性[19]。然而，目前临床上并没有单一的、特异的、敏感性较高的实验室检查可确定SLE患者的疾病状态。因此，发掘新型生物学指标、体内生物学指标来区别SLE患者疾病状态，对指导临床意义重大。早有研究表明，SLE的发病机制与黏附分子关系密切。黏附分子是一类介导细胞-细胞间或细胞-基质间相互接触和结合的糖蛋白，以配体受体对应的形式发挥作用，导致黏附发生，从而参与细胞的识别、活化、组织器官的维系、炎症反应及免疫应答、伤口修复、凝血及血栓形成、肿瘤浸润及转移等过程有重大意义[20]。VCAM-1是VLA-4的配体，在内皮细胞表面表达，介导淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞黏附到血管内皮细胞表面且向炎症部分募集，从而直接损伤血管内皮或导致血管内皮功能障碍，在血管炎症反应和血管内皮功能损伤过程中起重大作用[20]。
　　 综上可知，VCAM-1可作为评价SLE是否活动的指标，对于指导临床具有一定的临床意义，但有待进一步大样本数据证实其特异性及敏感性。研究中并无大样本、多中心RCT报告关于界定活动期或稳定期VCAM-1浓度具体数据，有待进一步研究发掘。VCAM-1与自身抗体关系密切，是否可以将两者有机结合，为进一步研究SLE的发病机制及有效治疗提供思路。
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　　收稿日期：2019-03-10;修回日期：2019-09-22
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