COMT基因多态性与攻击行为的关系

来源:用户上传      作者: 王美萍 张文新

　　摘要　攻击行为的发生具有重要的遗传学基础。近年来，随着分子遗传学的发展，对攻击行为发生机制的研究已经深入到分子水平，COMT基因成为攻击行为遗传学研究的候选基因之一，然而以人类为被试的研究结论尚存在分歧，甚至相互矛盾。通过回顾、梳理既有关于COMT基因多态性与个体攻击行为关系的研究，剖析了研究结论尚存在分歧和矛盾的原因，并在此基础上从SNP标记、被试群体、研究设计、神经生物机制等几个方面展望了未来研究的方向。
　　关键词　COMT基因多态性：rs4680；rs6267；攻击行为
　　分类号　B845
　　
　　攻击行为的影响因素与发生机制是攻击的心理学研究中最为重要的基础问题。进化论、生理学和人类学的研究表明攻击行为的个体差异具有重要的遗传和环境基础。一项包含24个攻击行为的遗传学研究的元分析研究显示，遗传因素可以解释攻击行为的50％变异(Miles，&Carey，1997；Rhee，&Waldman，2002)。近年来，随着分子遗传学的发展。对攻击行为发生机制的研究已经深入到分子水平，COMT基因成为攻击行为遗传学研究的候选基因之一。动物试验研究表明，COMT基因多态性与攻击行为显著关联，雄性COMT基因敲除鼠会表现出高攻击行为，然而关于人类的研究结论尚存在分歧，甚至相互矛盾。本文通过回顾、梳理既有关于COMT基因多态性与个体攻击行为关系的研究，剖析了研究结论尚存在分歧和矛盾的原因，并在此基础上展望了未来研究的方向。
　　
　　1　COMT基因简介
　　
　　COMT，英文全称是“catechol-O-methyltrans-ferase”，中文名称为“儿茶酚胺氧位甲基转移酶”。人类COMT基因位于22号染色体长臂1区1带2亚带(22q 11.2)。该基因有6个外显子，2个启动子，2个(多少是重叠的)开放性阅读框，即663bp和813bp(见图1)。到目前为止已发现COMT基因编码区至少有8个单核苷酸多态性变异。COMT基因编码的是儿茶酚胺氧位甲基转移酶。儿茶酚胺氧位甲基转移酶是儿茶酚胺(包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)的主要代谢酶。儿茶酚胺可以增强中枢神经系统对外周反应的敏感性，保持觉醒和警觉状态。研究发现，儿茶酚胺激动剂增加了动物的攻击行为(Volavka，2002)。COMT基因能够改变COMT活性，同一个基因多态性可以导致酶的活性存在3～4倍的差异(Lotta，Vidgren，Tilgmann，Ulmanen，Melen，Julkunen et al.，1995)。因此，COMT基因成为攻击行为研究的重要候选基因之一。
　　
　　2　COMT基因多态性与攻击行为关系研究现状
　　
　　攻击行为的分子遗传学研究可分为动物模型和人类研究两大领域。动物模型研究主要通过改变或敲除某一基因而观察动物行为的变化。动物实验的对象通常是小白鼠，因为老鼠的基因组包括30000个蛋白质编码基因，与人类的基因数量非常相近，而且老鼠与人类基因结构的相似率约为80％(Mouse Genome Sequencing Consortium，2002)。该领域研究发现，雄性COMT基因敲除鼠表现出了较高的攻击行为(Gogos，Morgan，Luine，Santha，Ogawa，Pfaff et al.，1998)。尽管这种研究方式日前仍较流行，但是，基因敲除对于自然发生的攻击行为的解释价值较低。
　　人类研究通常是先测定某一心理与行为表型，而后测定与该心理和行为表型的表达相关的基因。大多数攻击行为的人类研究考察了5－羟色胺系统基因，例如5－羟色胺受体基因和MAOA基因与攻击行为的关联，相比之下，儿茶酚胺相关基因受到的关注较少，它在攻击行为发展中的调节作用只是在近期才引起重视。
　　Volavka等人(2004)曾对COMT基因多态性与攻击行为关系的研究结论进行了简要综述，在参阅该综述的内容以及其他相关研究报告的基础上，我们发现迄今为止，以人类为被试的大多数研究表明COMT基因多态性与攻击行为显著关联(见表1)。例如，Lachman等(1998)以28名白色种族(包括2名非黑色人种的西班牙人)、具有暴力行为的精神分裂症或情感性精神障碍患者和27名无暴力行为的患者为被试，考察COMT158密码子基因型与攻击的联系，结果发现，COMT158密码子基因型与暴力行为存在显著关联，其中LL型(低活性)基因携带者中64％的属于暴力组，HH型(高活性)基因携带者中80％的属于非暴力组，等位基因与暴力行为也存在显著关联，而且COMT基因型、等位基因与暴力行为的关联主要表现在男性群体中，女性群体中二者相关不显著。Kim等(2008)以韩国61名攻击性精神分裂症患者、104名非攻击性精神分裂症患者和415名正常个体为研究对象，考察COMT Vall58Met多态性与攻击行为是否存在关联，结果表明，虽然总体上COMT Vall58Met多态性与攻击性精神分裂症无显著关联，但是在攻击性精神分裂症患者群体中，Met等位基因(低活性)与攻击行为显著关联，Met等位基因携带者的言语攻击得分显著高于Val／Val纯合型基因携带者。姜红燕等(2005)以中国昆明地区汉族人群中的50例具有攻击行为的精神分裂症患者和38例没有攻击行为的精神分裂症患者为研究对象，探讨了精神分裂症攻击行为与COMT Vall58Met多态性的联系，结果显示，低活性等位基因Met与男性精神分裂症的攻击性行为显著关联。
　　
　　然而，也有小部分研究获得了与上述研究不一致甚至相矛盾的发现。例如，Jones等(2001)以180名英国和爱尔兰白色种族精神分裂症患者和173名对照组个体为研究对象，以揭示COMT基因多态性是否与精神分裂症患者的攻击行为相联系，与已有研究不同的是，该研究没有发现低活性基因型与攻击行为显著关联，而是发现高活性基因型与攻击行为密切相关，具体表现为高活性纯合型基因(GG)携带者的攻击得分显著高于杂合型基因(GA)携带者的得分；高活性纯合型基因携带者在指向他人的攻击行为上的得分是其他基因型携带者的2.07倍(95％CI：1.03～4.15)，而杂合型是其他基因型的0.54倍(95％CI：0.30～1.00)；分性别考察后，该研究发现男性高活性纯合型基因的攻击行为总分显著高于其他基因型，但女性基因型与攻击行为不存在显著联系。Zammit等(2004)以150名英国精神分裂症患者为被试的研究没有发现COMT基因多态性与攻击行为存在关联。刘文英等(2008)以中国深圳市109例伴发暴力行为的精神分裂症患者和64例未伴发暴力行为的精神分裂症患者为研究对象，结果也未发现精神分裂症患者COMT基因多态性与暴力攻

击行为的关联。更有趣的是，Kulikova等(2008)通过对114名女性的研究发现，Met／Met纯合型基因携带者的身体攻击水平最低，而Val／Val纯合型基因携带者的最高，这与己有大多数研究结论截然相反。
　　通过分析上述这些研究的研究方法可以发现，导致既有研究结果存在分歧的原因可能有以下几个：第一，研究对象的种族背景不同。不同种族背景中个体基因型分布的差异可能干扰研究结果的一致性。例如，在Jones等人(2001)以英国人为被试的研究中，低活性、中等活性与高活性基因型的比例分别为26％、50％和24％，而在姜红燕等人(2005)以中国汉族人为被试的研究中，上述三种基因型的比例分别为10％、34％和56％。第二，样本容量不同。这可能导致样本的代表性存在一定差异，从而影响研究结果的稳定性。譬如，Jones和Zammit等人(Jones，Zammit，Norton，Hamshere，Jones，Milham，et al.，2001)以180名精神分裂症患者和173名对照组个体为被试的研究发现，男性高活性纯合型基因携带者攻击得分显著高于杂合型基因携带者的得分，但之后他们(Zammit，Jones，Jones，Norton，Sanders，Milham etal.，2004)以150名精神分裂症患者为被试的研究未发现COMT基因多态性与攻击行为存在显著关联。第三，被试的男女比例存在差异。有的研究中男女比例大致相等，有的则分布不均衡，有的研究考察了性别对COMT基因多态性与攻击行为联系的调节作用，有的研究则忽略了性别因素的效应。以国内的两项研究为例，姜红燕等人(2005)的研究中男女的人数分别为40和48，该研究分性别考察后的结果显示，低活性等位基因Met与男性精神分裂症的攻击性行为显著关联。而刘文英等人(2008)的研究中男女人数分别为104和69，该研究只从总体上考察了COMT基因多态性与精神分裂症患者的攻击行为的关联，得出了二者无显著相关的结论，并没有考察性别的调节效应。第四，关于攻击的界定不～致。仔细阅读不同研究所使用的测量工具就可以发现，有的研究测查的是外显攻击行为(overt aggressive behavior)，例如Jones和Zammit等(Jones，Zammit，Norton，Hamshere，Jones、Milham，et al.，2001；Zammit，Jones，Jones，Norton，Sanders，Milham et al.，2004)所运用的外显攻击行为量表包括言语攻击行为、对物品的攻击行为、对自身躯体的攻击行为和对他人的攻击行为4种亚类型；有的只是针对他人的身体攻击行为，如Lachman等的研究(Lachman，Nolan，Mohr，Saito，&Volavka，1998)；另外一些研究考察的则是特质性攻击行为maitaggressive behavior.)，例如Han等的研究(Han，Kee，Min，Lee，Na，Park，et a1.，2006)中的测评工具包括攻击(如乱发脾气、打架、骂人、袭击他人等)、自我指向的攻击(包括自我伤害和自杀行为)和反社会行为。
　　
　　3　CoMT基因多态性影响攻击行为的神经生物机制
　　
　　尽管从COMT基因到行为表型的具体机制尚不清楚，但对于反社会行为有研究者提出了“基因－脑－反社会行为”的模型，即基因引起大脑某些区域(例如前额皮质、扣带回、杏仁核、海马、颞叶皮质等)结构和功能的改变，这种改变影响个体的认知(如决策、道德判断)、情感(如同情心、责任感、恐惧反射)和行为(如情绪调节、行为抑制)，进而致使个体具有更容易从事反社会行为的倾向。心理社会环境因素在其中的作用是影响基因的表达。美国国家卫生院研究员迪恩・海默(2006)也认为，大脑是基因与行为之间的中介，人类的行为以及主导行为的大脑网络是由许多基因经由发育和环境错综复杂的巧妙结合而形成产生的。
　　Egan等人(2003)利用fMRI对COMT基因型与前额叶生理活动之间的关系进行了研究，结果发现，Met等位基因携带者的前额叶皮层的电生理反应更为明显。Han等人(2006)研究发现，与HH纯合型基因携带者相比，COMT基因Vall58Met位点HL和LL型携带者的注意和错觉得分较高：L等位基因携带者的注意和错觉得分高于H等位基因携带者。最新的研究也揭示(Honea，Verchinski，Pezawas，Kolachana，Callicott，Mattay，et al.，2009)，COMT基因rs4680与rs2097603位点对正常群体被试大脑海马和背侧前额叶皮质区域的灰质含量具有显著交互作用。
　　综合上述研究发现我们推断，COMT基因与攻击行为之间也可能存在“基因－脑－行为”的作用机制。以COMT基因Vall58Met位点为例，该位点基因型表现为ValWal、ValkMet和Met,Met三种，三种基因型编码的COMT表达的活性依次降低。COMT是多巴胺的主要代谢酶，其活性会影响脑内多巴胺的含量，活性越高，脑内多巴胺的含量越低。由此推知，在Vall58Met位点Val＼Val基因型携带者脑内的多巴胺含量最低，Vat＼Met型的次之，MetWle型的最高。对于人类而言，中枢系统的多巴胺在前额皮质“执行功能”(包括工作记忆、反应抑制、计划、注意、知觉组织、判断、决策和自我监控等)的调节中起主要作用。因此，COMT基因Vall58Met多态性应该与个体的前额皮质执行功能密切相关。新近的一些研究证明了这一点。例如Colzato等人(2010)研究发现，Met等位基因携带者(val／Met型和Met／Met型)在任务转换作业中(task-switchingperformance)花费的时间较长，认知灵活性较低，Val／Val纯合型基因携带者的灵活性则较高。来自心理学领域的研究显示(刘新学，2008)，执行功能在攻击行为的发生中扮演重要的角色，低水平的执行功能与攻击行为密切相关。由此推知，COMT基因多态性影响攻击行为的神经生物机制可能是COMT基因多态性使大脑局部特别是前额皮质区域多巴胺含量改变，从而影响个体对外界刺激的注意转移灵活性、认知灵活性等执行功能，继而改变了个体对环境刺激做出攻击性反应的阈限。
　　
　　4　研究不足与展望
　　
　　现有关于COMT基因与攻击行为关系的研究提供了有价值的参考和启示，但这些研究也存在一些有待弥补的不足：
　　(1)Vall58Met(rs4680)是备受研究者关注的指标，而关于其他基因指标与攻击行为关联的研究较为匮乏。近期研究显示COMT的功能并非仅限于Val／Met位点，尽管白种和非裔美国人在

rs6267位点的基因全部为丝氨酸等位基因，但在韩国和日本人口中，存在第二个功能丙氨酸(低活性上一丝氨酸(高活性)多态性(rs6267)(Lee，Joo，Kim，Chung，Kim，Lee et al.，2005)，中国人口中，rs6267多态性表现为G和T两种等位基因，以及1／1(野生纯合型)、1／2(杂合型)与2／2(突变纯合型)三种基因型(王彦，2009)。rs6267位于COMT基因外显子4区，又称Ala22／72Ser多态性，有研究发现rs6267多态性与精神分裂症显著关联，Ser等位基因是精神分裂症的危险基因(Lee，Joo，Kim，Chung，Kim，Lee et al.，2005)，但目前尚未见到关于rs6267多态性与攻击行为关系的报告。
　　(2)研究对象主要为成年精神分裂症患者、双相障碍患者或ADHD儿童，鲜有研究关注正常群体儿童青少年中COMT基因多态性与攻击行为的关联。攻击行为是正常儿童青少年中较普遍的一种外化问题行为，对儿童青少年的发展具有短期和长期的消极影响，因此，有必要在这一群体中开展攻击行为的遗传学基础研究，包括COMT基因多态性与攻击行为的关系。此外，已有研究表明COMT基因与双相情感障碍、精神分裂症和强迫症等均可能存在关联，故共病情况可能影响关联分析结果(邹政，李春波，方芳，汪栋祥，吴文源，江三多，2005)，而且，精神分裂症常伴发攻击行为，所以以精神病患者为研究对象所揭示的COMT基因多态性与攻击行为的关系很可能反映的是COMT基因多态性与某种或某几种精神疾病的关系，因而，以正常群体个体为被试考察COMT基因多态性与攻击行为的关系就显得尤为必要。
　　(3)绝大多数研究仍停留在分析单一基因或某一多态性位点对攻击行为影响的层面上，鲜有研究能够深入揭示更复杂的作用机制，例如，COMT基因是如何与其他基因相互作用影响个体攻击行为的，它是如何与环境因素相互作用影响个体攻击行为的等。
　　神经递质之间的功能关系十分复杂，一种递质功能紊乱可能引起另外一种或几种递质的功能失衡，从而导致一定的病理生理现象。因此，可以假定各种神经递质合成、转运和代谢酶的相关基因(例如COMT基因和MAOA基因)之间也可能对个体的攻击行为存在某种形式的交互作用。有研究报道(chotai，Serretti&Lorenzi，2005)，TPH基因与5－HTTLPR基因对精神分裂症具有显著交互作用，5－HTTLPR基因与精神分裂症的联系取决于TPH基因的类型，当TPH基因型是AA型时，随着5－HTTLPR短等位基因数目的增加，精神分裂症患者的错觉、混乱和消极症状得分逐渐下降，而当TPH基因型是AC型时，随着5－HTTLPR短等位基因数目的增加，患者的得分逐渐上升。Caspi等人(2002)通过对新西兰的499名男童长达23年的追踪研究首次发现了基因与环境对个体反社会行为的交互作用，那些幼时受到虐待并且携带低活性MAOA基因型的儿童的反社会行为，几乎是那些幼时受虐待但携带高活性MAOA基因型儿童的两倍。然而，目前有关COMT基因与环境因素、COMT与其他基因是如何共同作用于个体攻击行为的研究极为匮乏。这可能也是导致现有研究结论存在分歧的重要原因之一。因为不同的研究中被试的环境经历和在其他位点的基因型分布可能存在显著差异。
　　目前考察COMT单基因效应的研究几乎占到了既有研究的95％，但是基于单基因效应的微弱性，特别是像COMT基因这种可能参与多种精神疾病，异常行为的发生的基因，研究者越来越认识到考察各种神经递质相关基因之间的交互作用以及基因与环境的交互作用的必要性，采用多基因以及基因一环境设计的研究将成为一种发展趋势。
　　(4)有关COMT基因对攻击行为影响的稳定性的研究较罕见。定量行为遗传学的研究表明，个体的许多心理与行为特征具有一定的遗传力，而且遗传与环境的相对影响力会随研究对象年龄的增长而变化。例如，对于反社会人格障碍而言，遗传的影响随年龄增长而上升(青少年期遗传力为0.10，成年期0.40)，共享环境的影响则从青少年期的0.40降至成年时的0.10。(Plomin，DeFries，McClearn & McGuffin，2007)。发展遗传学(developmentai genetics)，是定量行为遗传学研究的分支之一，研究基因效应如何随着发展而展开是行为遗传学研究的主要发展趋势。因而，有必要考察COMT基因对攻击行为的影响是如何随着个体年龄阶段的变化而变化，或者说考察COMT基因对攻击行为影响的稳定性，然而，迄今该领域的研究几乎空白。
　　此外，目前有关COMT基因与攻击行为联系的神经生物机制尚不清楚，也很少有研究者涉足该领域，该任务的完成需要发展心理学、分子遗传学与脑成像科学领域研究者的通力合作。
　　
　　5　小结
　　
　　概言之，COMT基因多态性与攻击行为的关系是当前攻击行为遗传基础研究的热点之一，且尚无定论，研究者还需要采用多种基因指标、在具有不同成长背景的、不同被试群体中继续考察二者的联系、作用机制及其发展变化。

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