基于IRS-1基因多态性2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的研究

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　　 摘要：目的：明确IRS-1基因在2型糖尿病中胰岛素调整周期的意义和IRS-1基因多态性对胰岛素给药剂量的影响.方法：采用回顾性对照研究，做logistic回归分析;进行各指标与胰岛素剂量的相关性分析.结果：IRS-1基因TT基因型胰岛素给药剂量较CT基因型少.
　　 关键词：2型糖尿病;IRS-1基因;胰岛素剂量
　　中图分类号：R587.1  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2019）04-0076-04
　　1 引言
　　1.1 研究背景
　　 2型糖尿病（T2DM）是一种常见的以胰岛素抵抗（IR）和β细胞分泌胰岛素缺陷为特征的复杂性疾病[1].
　　 40年来，随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病从少见病变成一个流行病，糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%.根据《中国2型糖尿病防治指南2017版》中的数据，我国糖尿病以2型糖尿病为主，1型糖尿病及其他类型糖尿病少见.2013年全国调查中2型糖尿病患病率为10.4%，男性高于女性（11.1%比9.6%）[2].2型糖尿病的发病率每年都在增加，特别是在发展中国家，增长速度更快（预计到2025年将增加170%），逐渐表现为流行势态，因此2型糖尿病的治疗引起了人们很大的关注.随着城镇化的趋势导致生活节奏加快，人们处于应激状态中，加之减少平时的锻炼，肥胖也逐渐在大部分人中体现，这种环境下患糖尿病的概率明显提高.
　　 近几年来，胰岛素信号传导过程中的缺陷在2型糖尿病（T2DM）病因研究中引起了人们的关注.全基因组关联研究（GWAS）研究综合共发现11个T2DM的易感基因，其中包括胰岛素受体底物-1（IRS-1）可能胰岛素敏感性.其中IRS-1为胰岛素受体底物-1，可以与胰岛素受体结合并参与胰岛素介导的信号转导;其作为T2DM的易感基因，无论是从基因及蛋白的表达水平，都已被广泛研究.胰岛素受体底物-1（IRS-1）基因是胰岛素受体酪氨酸激酶的直接底物[3]，胰岛素受体底物（IRS）是胰岛素信号通路中的重要组成部分，通过介导胰岛素信号的传导，对机体的生长、分化、生存以及代谢等多方面进行调控，在胰岛素抵抗过程中发挥着举足轻重的作用[4].由此我们基于IRS-1基因多态性来研究有关2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素给药剂量，通过调整其他临床生化指标，从而得出结论.
　　1.2 研究目的
　　 明确IRS-1基因在2型糖尿病中胰岛素调整周期的意义和IRS-1基因多态性对胰岛素给药剂量的影响性.
　　2 资料与方法
　　2.1 研究类型与样本人群
　　 采用回顾性对照研究，比较不同基因型各指标的差异，做各指標与基因型的logistic回归分析，确定不同基因型组间的差异;再做各指标与胰岛素剂量的相关性分析，以胰岛素剂量为因变量建立回归模型，得出影响胰岛素剂量的因素.根据上述研究结果，明确IRS-1基因在2型糖尿病中胰岛素调整周期的意义以及IRS-1基因多态性对胰岛素给药剂量的影响.
　　 研究对象为诊断患有2型糖尿病并做过IRS-1基因检测的住院患者，选取检测IRS-1基因的时间为2016年10月至2017年11月.
　　2.2 统计分析
　　 采用SPSS 21.0对数据进行统计分析.计量资料均用均数±标准差（x±S）表示，采用K-S检验对各计量指标的正态性进行检验，符合正态分布的数据两组间比较采用两独立样本t检验结果;不符合正态分布的数据组间比较采用Mann-Whitney U检验.分类计数资料组间比较采用χ2检验.各指标与胰岛素剂量之间的相关性分析采用Spearman相关性分析.各变量与基因型之间的关系采用logistic回归法.采用多元线性回归分析对各指标对胰岛素剂量的影响.检验水准均为P<0.05有统计学意义.
　　3 结果
　　3.1 各指标与基因型的关系研究
　　3.1.1 不同基因组基础资料比较
　　 不同基因型组基础资料比较结果见表1.不同基因型组性别经χ2检验结果显示，两组性别比例差异无统计学意义（P>0.05）;不同基因型组年龄经两独立样本t检验结果显示，两种基因型年龄差异无统计学意义（P>0.05）;不同基因型组身高经两独立样本t检验结果显示，两种基因型身高差异无统计学意义（P>0.05）;不同基因型组体重经两独立样本t检验结果显示，CT基因型体重明显低于TT组，差异有统计学意义（P<0.05）;不同基因型组BMI经两独立样本t检验结果显示，两种基因型BMI差异无统计学意义（P>0.05）.
　　3.1.2 不同基因组生化指标比较
　　 不同基因型组血生化指标比较结果见表2.经正态性检验，空腹血糖（入院）、餐后2h血糖（入院）、空腹血糖（出院）、餐后2h血糖（出院）、高胆固醇均服从正态分布，因此不同基因型组比较采用两独立样本t检验;糖血红蛋白、胰岛素测定、C肽、甘油三酯均为偏态分布，因此不同基因型组比较采用Mann-Whitney U检验.不同基因组入院空腹血糖、入院餐后2h血糖、空腹血糖（出院）、餐后2h血糖（出院）、高胆固醇经两独立样本检验结果显示，不同基因型各指标差异均无统计学意义（P>0.05）.不同基因型组糖化血红蛋白、甘油三酯经Mann-Whitney U检验结果显示，不同基因型各指标差异均无统计学意义（P>0.05）;不同基因型组胰岛素测定经Mann-Whitney U检验结果显示，TT基因型组明显高于CT基因型组，差异有统计学意义（P<0.05）;不同基因型组C肽测定经Mann-Whitney U检验结果显示，TT基因型组明显高于CT基因型组，差异有统计学意义（P<0.05）. 　　3.1.3 各指标与不同基因型的logistic回归分析
　　 各变量与基因型的logistic回归分析结果见表3.以基因分型为因变量（TT=1，CT=2），以单因素分析结果中P值小于0.10的各变量为自变量（包括体重、BMI、胰岛素测定、C肽），采用逐步法建立多因素logistic回归.最终仅体重在模型中是有统计学意义的（P<0.05）.即CT基因型的患者体重低于TT型患者.
　　3.2 胰岛素剂量的影响性分析
　　3.2.1 各变量与胰岛素剂量的相关性分析
　　 各变量与胰岛素剂量的相关性分析结果见表4.经正态性检验，胰岛素剂量为明显的偏态分布资料，因此各指标与胰岛素剂量的相關性分析采用Spearman相关分析.性别、年龄、基因型、空腹血糖（入院）、糖血红蛋白、胰岛素测定、身高、体重、BMI、甘油三酯、高胆固醇与胰岛素剂量之间的相关性经Spearman相关分析结果显示，各指标与胰岛素剂量之间的相关性均无统计学意义（P<0.05）;餐后2h血糖（入院）与胰岛素剂量之间的相关性经Spearman相关分析结果显示，餐后2h血糖（入院）与胰岛素剂量之间存在明显的正相关（rs>0，P< 0.05）;C肽与胰岛素剂量之间的相关性经Spearman相关分析结果显示，C肽与胰岛素剂量之间存在明显的负相关（rs<0，P<0.05）.
　　3.2.2 影响胰岛素剂量的回归分析
　　 影响胰岛素剂量的多元线性回归分析结果见表5.由于胰岛素剂量为偏态分布，因此对胰岛素剂量进行对数转换后做多元线性回归分析.以对数转换后的胰岛素剂量为因变量，以相关性分析中有统计学意义的指标为自变量（包括入院餐后2h血糖、C肽），采用逐步法建立多元线性回归模型.最终入院餐后2h血糖、C肽在模型中均有统计学意义（P<0.05）.且入院餐后2h血糖每增加一个单位，胰岛素剂量将增加0.019个对数单位;C肽每增加一个单位，胰岛素剂量将减少0.023个单位.
　　4 讨论
　　 2型糖尿病显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（或相对减少）[2].近年来，在2型糖尿病遗传因素相关性上得到了众多学者的研究，药物基因组学研究对临床用药提供依据逐渐形成临床上个体化治疗重要意义[5].但IRS-1基因多态性与胰岛素给药剂量的相关研究尚未有明确的模型出现.
　　 本研究是在IRS-1基因遗传多态性的影响下，希望利用统计学分析结果得到IRS-1基因在2型糖尿病中胰岛素调整周期的意义以及IRS-1基因多态性对胰岛素给药剂量的影响.本研究结果表明IRS-1基因TT基因型组的C肽明显高于CT基因型组的C肽，C肽每增加一个单位，胰岛素剂量将减少0.023个单位，而CT基因型的患者体重低于TT基因型患者;入院餐后2h血糖每增加一个单位，胰岛素剂量将增加0.019个对数单位.本研究能够知道影响胰岛素剂量调整的生化指标，这对于临床医生针对2型糖尿病的病人开展用药有很重要的现实意义.
　　 目前众多研究针对华法林药物基因组学研究在临床用药提供了依据[5].建立胰岛素剂量调整模型为胰岛素个体化治疗提供理论，确定胰岛素药物基因组学对个体用药的重要意义，对中国人群的大范围、多基因样本、多因素的综合研究仍是重要的.但研究还需有长期、大量的数据验证，因此影响胰岛素剂量的研究依然有重要的意义.
　　 但是本研究的研究同时存在不足，所纳入的研究对象数据比较少，只能由当前纳入的研究对象数据得出2型糖尿病患者在胰岛素给药剂量的影响上作出结论，但结论不具有群体代表性.有待下次纳入正常人群作为对照组，从而提高文献的质量，进而比较在基因型、其他生化指标之间的差异与相关性，增加2型糖尿病患者生化指标对胰岛素给药剂量调整影响性的信服力.
　　5 结论
　　 本次研究得出，IRS-1基因TT基因型胰岛素给药剂量较CT基因型少.
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