TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展

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　　[摘要] 肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是肿瘤坏死因子超家族细胞因子的成员之一，能激活成纤维细胞生长因子诱导-14（fibroblast growth factor inducible 14，Fn14）。TWEAK/Fn14表达广泛，在不同的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）动物实验模型中可观察到其根据细胞表类型-细胞状态-微环境的不同，具有促细胞炎症、凋亡、纤维化以及细胞增殖等作用，并对AKI及其预后产生影响。本文对近些年来TWEAK/Fn14与急性肾损伤的相关文献进行总结，为今后的AKI研究和治疗提供新的思路。
　　[关键词] TWEAK/Fn14;细胞凋亡;细胞炎症;细胞纤维化;急性肾损伤
　　[中图分类号] R692.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）05-0164-05
　　[Abstract] Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis（TWEAK） is one of the tumor necrosis factor superfamily cytokine and it activates fibroblast growth factor inducible 14（Fn14）. TWEAK/Fn14 is widely expressed， and it can be observed in different animal models of acute kidney injury （AKI） to promote cell inflammation， apoptosis， fibrosis， and proliferation depending on the different cell type-cell state-microenvironment， and it affects AKI and its prognosis. This review summarizes the literature on TWEAK/Fn14 and acute kidney injury in recent years， to provide new ideas for future AKI research and treatment.
　　[Key words] TWEAK/Fn14; Apoptosis; Cell inflammation; Cell fibrosis; Acute kidney injury
　　肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）属于TNF超家族，其能激活成纤维细胞生长因子诱导-14（fibroblast growth factor inducible 14，Fn14）。研究表明TWEAK/Fn14在不同的微环境下有促细胞死亡、炎症、增殖及纤维化等作用，并参与急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生，及其向慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）转化的过程，本文就TWEAK/ Fn14的细胞作用机制及其与急性肾损伤的相关研究进展进行总结。
　　1 TWEAK及其受体Fn14、CD163
　　1.1 TWEAK
　　肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）是TNF超家族（tumor necrosis factor super family，TNFSF）的成員之一，发现于1997年[1]，位于染色体17p13，由249个氨基酸编码组成的Ⅱ型跨膜糖蛋白，包括C末端胞外域（206aa）、N终端细胞内域（18aa）及膜域（25aa），C末端胞外域含有受体结合的TNF同源结构域和一个N-糖基化域，可通过弗林蛋白酶进行蛋白水解加工，将全长的膜固定TWEAK（mTWEAK）裂解成为156个氨基酸的可溶性TWEAK（sTWEAK）[1，2]，且两者均可结合并激活Fn14。
　　1.2 Fn14
　　成纤维细胞生长因子诱导-14（Fn14）是TNFR超级家庭（tumor necrosis  factor receptor super family，TNFRSF）成员之一，2001年发现其能被TWEAK激活[3]。人类Fn14基因位于16号染色体上，是由129个氨基酸编码的Ⅰ型跨膜蛋白，经转录、加工、修饰形成包含102个氨基酸的成熟蛋白[4]。与其他TNFRSF成员不同，Fn14胞内域（29aa）不包含死亡域，而具有含3个苏氨酸的TNFR相关因子结合域，可被磷酸化并诱导与TRAF结合，参与TWEAK的信号转导[5]。
　　1.3 CD163
　　Bover LC等[6]于2007年发现CD163可与TWEAK结合，促进TWEAK内化，从而终止TWEAK的信号转导，是TWEAK的清道夫受体。CD163由单核细胞和巨噬细胞表达，在血浆和体液中，主要以sCD163的形式存在[7]。研究证实，在动脉粥样硬化、银屑病等疾病中，CD163升高能抑制sTWEAK水平[8]，而TWEAK/CD163在AKI和慢性肾功能衰竭中的作用仍待进一步研究证明。
　　2 TWEAK/Fn14在肾脏细胞中的作用
　　TWEAK和Fn14的肾脏来源包括肾小球和小管细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞和血管细胞[9]，在正常肾脏中两者表达水平较低，但在组织损伤、修复和重塑过程中，Fn14表达迅速上调，而TWEAK表达升高则相对较小[5]。TWEAK/Fn14信号系统可以激活经典与非经典的NF-κB信号通路及其他激酶系统包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）及磷酸肌醇3激酶/AKT信号通路（PI3K/AKT）等[10]，诱导多种细胞因子的产生，包括调节激活正常T细胞表达分泌因子（RANTES）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等[11]，从而发挥促细胞凋亡、炎症、增殖及促纤维化等作用。 　　2.1 细胞死亡
　　肾脏细胞死亡可导致肾脏功能障碍，TWEAK诱导的肾脏细胞死亡可通过两种途径：细胞凋亡和坏死性凋亡，两者均依赖于TWEAK/Fn14激活[12]。TWEAK在TNF-α和IFN-γ同时存在时可增加肾小管细胞中的Fn14表达，促进细胞凋亡[13]，尽管单独的TNF-α或INF-γ可增加Fn14表达，但并无显著的促细胞凋亡作用[14]。因Fn14缺乏死亡结构域（Death Domain，DD），死亡受体途径的直接作用可能不是诱导细胞凋亡的主要模式。Sanz AB等[15]发现在肾小管细胞中，TWEAK/TNF-α/IFN-γ诱导的凋亡与半胱氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）活化及线粒体凋亡途径的募集有关，通过激活Caspase-9和Caspase-3，细胞死亡受体途径补充线粒体凋亡途径，从而导致细胞凋亡。目前没有发现内质网途径参与TWEAK诱导细胞凋亡的证据。Wang X等[11]研究发现，尽管Fn14没有死亡结构域，但TWEAK可通过TWEAK/Fn14-（TRAF2-cIAP1复合物）-TNFR1轴促进细胞凋亡。TNFR1信号通过NF-κB活化诱导多种炎症介质和细胞因子的合成，或通过有死亡结构域的TNF受体相关蛋白、Fas相关蛋白通过其死亡结构域诱导Caspase-8激活，促细胞凋亡[11]。当TNFR1和TNFR2同时被激活时，TNFR2能增强TNFR1介导的细胞毒性。细胞凋亡蛋白酶抑制剂zVAD可以阻止半胱氨酸天冬酶的活化，并阻止TWEAK/TNF-α/IFN-γ诱导的细胞凋亡，然而Caspase-8抑制激活了混合谱系激酶结构域蛋白（MLKL）和受体相互作用丝氨酸苏氨酸激酶3（RIPK3）依赖性坏死样凋亡，从而增加了细胞死亡率[13]。Martin-Sanchez D等[12]在小鼠FA-AKI模型实验中发现TWEAK/Fn14诱导的细胞凋亡，能通过释放大量细胞内细胞器和炎症损伤相关分子模式（DAMPs），促进炎症反应，募集RIPK-1、RIPK-3、MLKL等坏死性炎性凋亡介质，诱导细胞坏死性凋亡，而Fn14缺陷能使RIPK-1、RIPK-3、MLKL及活性Caspase3等表达减少。
　　2.2 促细胞炎症
　　NF-κB在AKI中起关键作用，NF-κB的激活可通过经典途径、非经典途径和混合途径进行，途径之间存在相互作用，经典途径的NF-κB激活诱导的NF-κB2和RelB的转录有利于非经典途径的激活。研究发现TWEAK/Fn14参与激活肾小管上皮细胞中的经典NF-κB通路[16]。TWEAK通过Fn14诱导IkB蛋白磷酸化和RelA核移位，与DNA结合，导致MCP-1、IL-6、趋化因子CXCL16和RANTES基因表达及分泌增加，下调Klotho和PGC-1α基因表达[17]。其中趋化因子MCP-1和RANTES能进一步募集炎性细胞，促进炎症级联反应放大。同样，Sanz AB等[18]也发现TWEAK可以激活非经典NF-κB途径（RelB/NFkB2），TWEAK诱导CCL21和CCL19的延迟表达，促进肾小管间质纤维化。Rayego-Mateos S等[19]研究在C57BL/6小鼠中静脉注射TWEAK能增加肾小管上皮细胞表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）磷酸化;体外研究显示，TWEAK在肾小管上皮细胞中通过Fn14结合磷酸化EGFR，随后整合素-金属蛋白酶17（ADAM17）活化反式激活EGFR，进一步导致其下游细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）活化和炎癥反应。此外，TWEAK也可作用于白细胞促进炎症反应。在小鼠CD4+T细胞中，TWEAK可促进Th17淋巴细胞分化，而阻断Fn14可抑制Th17分化，增强了Treg分化[20]。在人类NK细胞和巨噬细胞中，TWEAK通过组蛋白去乙酰化酶-1（Histone Deacetylase，HDAC-1）激活诱导p65磷酸化延长，抑制STAT-1和抑制IFN-γ和IL-12。在人类巨噬细胞样THP-1细胞中，TWEAK诱导炎症介质如IL-6、MCP-1、IL-8和MMP-9的表达[9]。
　　2.3 促细胞纤维化
　　Ucero AC[21]、Hotta K[22]等在缺血再灌注肾脏损伤动物模型中发现，注射Fn14抗体能减轻肾小管间质病变，抑制肾间质纤维化;TWEAK中和抗体及TWEAK基因敲除均能产生上述效应。肌纤维细胞来源除肾小管上皮细胞、内皮细胞、骨髓细胞和上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）外，外周细胞也是来源之一。Gomez IG等[23]在体外证实由TWEAK介导的经典与非经典的NF-κB途径可将周细胞活化生成成肌纤维细胞，参与肾间质纤维化。在大鼠肾成纤维细胞中，TWEAK可激活Ras GTP酶以促进ERK介导的细胞增殖和Ras介导的细胞迁移，TWEAK对成纤维细胞的直接作用则是通过Ras和p38 MAPK途径抑制细胞外基质（extracellular matrix，ECM）生成[21]。此外，TWEAK可通过激活经典的NF-κB途径、MAPK ERK1/2信号通路，以及下调维生素D受体表达促进EMT形成[24]。Martin P等[25]发现小鼠给予外源性TWEAK可下调肾脏环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶1（cGMP-dependent protein kinase-1，PKG-1）表达，并增加TWEAK介导的肾转化生长因子-β（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表达，导致体外培养的系膜细胞增殖和肾脏内细胞外基质生成增加。Rayego-Mateos S等[19]在小鼠中发现通过TWEAK/Fn14磷酸化EGFR产生的ADAM17能介导的TGF-α脱落，参与血管紧张素Ⅱ诱导的实验性肾纤维化。Moreno JA等[26]发现TWEAK通过经典的NF-κB途径活化降低了Klotho启动子的组蛋白乙酰化水平，导致培养的肾小管细胞中的Klotho基因表达降低，而Klotho具有抗凋亡、抗炎和抗纤维化等作用。TWEAK通过上述机制参与肾脏纤维化，促进AKI向CKD转变。 　　2.4 细胞增殖
　　TWEAK可促进肾小管细胞、系膜细胞和足细胞增殖[14]。在Sanz AB等[14]在单侧肾切除的动物模型中，观察到残余肾管状细胞的Fn14表达在几天内增加，细胞增生和细胞肥大也随之增多。同时，内源性TWEAK表达增高和外源性给予TWEAK均可促进单侧肾切除后代偿性的肾细胞增殖[14]，反之，在TWEAK基因敲除小鼠中，残余肾中管状细胞增殖减少[14]。其机制是TWEAK/Fn14通过激活MAPKs、ERK1/2、p38 MAPK、PI3K/AKT、JAK2激酶和经典或非经典NF-κB途径，促进细胞周期蛋白D1的表达和细胞数目增加[14]。Cabal-Hierro L等[27]发现TWEAK/Fn14-（TRAF2-cIAP1复合物）-TNFR2轴也参与细胞增殖，TNFR2激活NF-κB和c-Jun N末端激酶，诱导细胞增殖存活相关基因的转录激活。
　　3 急性肾损伤
　　AKI早期病理特征是肾小管细胞凋亡，代偿性的管状细胞增殖，导致再生、炎症细胞浸润和慢性期轻度纤维化。在人类和动物模型中，均可观察到过量的叶酸可导致AKI发生。在2006年，Justo P等[13]首先报道在叶酸诱导的AKI小鼠模型中，发现TWEAK和Fn14基因表达均显著增加，Fn14的相对变化（mRNA升高14倍和蛋白质升高2.5倍到3倍）較TWEAK（mRNA升高1.5倍和蛋白质升高1.2倍）显著[13]。Hotta K等[22]在钳夹肾动脉致肾脏缺血再灌注肾损伤动物模型中发现，与叶酸诱导的AKI模型一致，在缺血再灌注期间，TWEAK和Fn14在肾小管上皮细胞中均表达增加，Fn14表达增加更显著。在叶酸诱导的AKI小鼠模型实验研究中证实AKI存在两阶段细胞死亡，早期肾脏损伤表现为细胞凋亡，细胞凋亡后释放了细胞内细胞器和炎症损伤因子，进一步促进炎症反应，募集坏死性炎性凋亡介质[12]，由炎性细胞因子和浸润性免疫细胞诱导第二阶段细胞死亡，与原始损伤无直接关系。炎症进一步放大了肾小管细胞损伤的程度，调节纤维化的信号可能超出组织修复，而导致肾脏不可逆性的纤维化发生[28]。目前已有多个实验研究中将TWEAK/Fn14作为AKI治疗的靶点，通过中和抗TWEAK抗体处理的叶酸诱导的AKI小鼠和在TWEAK基因敲除小鼠中能观察到减轻肌酐的升高和肾小管损伤，并抑制MCP-1和RANTES基因表达，从而维持肾脏Klotho和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）基因表达，以及降低趋化因子表达，阻止肾小管细胞凋亡和代偿性肾小管细胞增殖及间质白细胞浸润，且不影响肾功能的恢复[9]。脓毒症致AKI中，肾脏PGC-1α的表达下降与器官功能障碍的程度成正比，并随着功能正常化而上升至受伤前水平[17]。Poveda J等[29]发现Bcl3是TWEAK诱导的AKI中NF-κB的调节因子，具有抗炎和抗细胞凋亡的作用，TWEAK能促进Bcl3在AKI中表达增加，Bcl3表达增加可减轻肾脏炎症反应和细胞凋亡，其可能是今后AKI治疗的新靶点。Ruiz-Andres O等[30]在AKI期间观察到TWEAK能促进肾组织中组蛋白巴豆酰化，静脉给予巴豆酸盐给药可降低实验性AKI发生，阻止肾功能恶化和减轻肾PGC-1α和Sirtuin-3表达水平以及增加CCL2基因表达，为AKI治疗提供了新的思路。总之，在AKI中，TWEAK/Fn14及其下游位点的靶向治疗能改善肾脏功能，减少肾小管细胞死亡和代偿性肾小管细胞增殖，以及肾间质炎症纤维化。
　　4 AKI-CKD
　　Jones J等[31]研究表明，无论AKI的严重程度如何，甚至在基线肾功能完全恢复之后，AKI进展为CKD的风险仍显著增加，大约15%AKI患者可进展为CKD。两者之间存在着紧密联系。在肾脏缺血再灌注动物模型中干预阻滞Fn14，可在24 h内降低血肌酐和尿素氮水平、抑制肾小管上皮细胞炎症和细胞凋亡，同时也减少30 d内的肾脏纤维化发生[22]。而CKD的主要特征是肾小管细胞死亡、炎症和纤维化。研究发现在TWEAK基因敲除的小鼠模型中，进一步采用长时间单侧输尿管结扎梗阻发现，TWEAK的缺乏能延缓肌纤维母细胞积聚，并导致模型鼠肾间质纤维化减少，促进肾系膜细胞增殖[21]。在缺血再灌注动物模型中，抗Fn14抗体能减少初始肾小管损伤及其后的残余肾小管间质肾纤维化[22]。Klotho在肾小管细胞中高度表达，具有肾保护作用[28]。在小鼠肾小管上皮细胞中，TWEAK可诱导Klotho启动子的组蛋白H3和H4脱乙酰化，下调Klotho基因表达，从而促进CKD形成[26]。Valino-Rivas L等[32]在培养的肾足细胞中观察到TWEAK通过非经典NF-κB途径增加趋化因子CCL21、CCL19和RANTES的表达，引起足细胞损伤，进一步促进肾脏蛋白尿及慢性纤维化改变。上述研究均表明TWEAK能促进AKI向CKD的转变。
　　5 TWEAK/Fn14在疾病中的诊治作用
　　研究已表明CKD中eGFR下降伴随着血浆sTWEAK水平的逐渐降低，而sTWEAK水平升高则预示血液透析患者存活率低，并与严重的血管钙化相关[33]。在糖尿病肾病患者和小鼠模型中，其血清和尿液中均能检测sFn14水平增高，并与蛋白尿和MCP-1水平相关[34]。任稹等[35]也发现TWEAK与肾病综合征的肾小管间质纤维化相关，并能够间接反映其肾小管损伤程度。TWEAK/Fn14不仅能反映肾脏疾病的损伤程度，Schilder L等[36]还发现AKI患者接受连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗时，其血TWEAK不被CVVH清除或产生，从而能更准确地预测AKI发生。同时，探索阻断TWEAK/Fn14信号系统作为治疗肾脏疾病的方法也是目前研究的热点，如使用抗TWEAK中和抗体和可溶性Fn14-Fc诱饵蛋白阻止TWEAK与细胞中的Fn14结合，阻断TWEAK介导的生物学作用[37]，能抑制肾脏中RANTES、MCP-1、IP-10、VCAM-1及其他纤维化分子的表达减少。此外，以TWEAK/FN14-cIAP1/2-TRAF2信号途径作为治疗靶点，阻断TRAF2的降解，也可阻断非经典NF-κB途径活化[11]。 　　6 问题与展望
　　TWEAK/Fn14在AKI的发病机制中的作用为临床干预提供了新的靶点，但因其根据细胞表类型-细胞状态-微环境的不同，具有促细胞炎症、细胞纤维化，甚至是细胞凋亡和细胞增殖两个对立的作用，我们仍需更多的研究来更全面的探索TWEAK在AKI中的作用机制;同时目前研究将TWEAK/Fn14信号系统作为AKI的治疗靶点，通过阻断TWEAK/Fn14的信号通路来延缓AKI的发展和CKD的转化以及TWEAK/Fn14作为生物标记物预测AKI等肾脏疾病的发生，仍需更多的研究进一步验证，从而为临床干预AKI提供更多的支持。
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　　（收稿日期：2018-10-24）
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