慢性肾脏病继发钙磷代谢紊乱发病机制研究

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　　摘 要 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为威胁公众健康的重要疾病之一，在CKD诸多并发症中，以钙磷代谢紊乱较为常见。长期的钙磷代谢紊乱不仅会引起体内矿物质代谢紊乱和骨代谢异常，诱发甲状旁腺功能亢进，还可引起多器官的转移性钙化及免疫系统受损。全文简述CKD患者钙磷代谢紊乱发病机制，旨在为临床工作提供依据。
　　关键词 慢性肾脏病；钙磷代谢紊乱；并发症
　　中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）10-0007-03
　　Research on the pathogenesis of calcium-phosphorus metabolism disorder associated with chronic kidney disease
　　CHENG Huan1， JIAN Guihua2， WANG Niansong2（1. Kangjian Street Community Health Service Center of Shanghai Xuhui District， Shanghai 200233， China； 2. Department of Nephrology， Shanghai Sixth People’s Hospital， Shanghai Jiaotong University， Shanghai 200233， China）
　　ABSTRACT： Chronic kidney disease（CKD） has become one of the important diseases threatening the public health. Among complications of CKD， calcium and phosphorus metabolism disorders is more common. Long-term disorder of calcium and phosphorus metabolism will not only cause disordered regulation of mineral metabolism and abnormal bone metabolism， and are accompanied by the development of hyperparathyroidism， but also cause metastatic calcification of multiple organs and damage of immune system. This article briefly reviews the pathogenesis of calcium and phosphorus metabolism disorders in patients with CKD， and to provide a basis for clinical work.
　　KEY WORDS chronic kidney disease； calcium and phosphorus metabolism disorder； complications
　　慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是一类严重影响人类健康的疾病，且随发病率逐年升高，已成为21世纪人类面临的全球性重大公共健康问题，而钙磷代谢紊乱则是CKD患者常见的临床并发症之一，可引起多种疾病，严重影响患者的生活质量，是导致CKD透析患者死亡的独立危险因素[1]。本文就CKD继发钙磷代谢紊乱的发病机制研究进展作一简单综述。
　　CKD继发钙磷代谢紊乱的发病机制从目前研究进展看主要涉及继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidisnl，SHPT）、活性维生素D分泌异常、成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23， FGF-23）增多、Klotho蛋白下调及高磷血症几方面。
　　1 甲状旁腺功能亢进
　　SHPT是CKD患者常见并发症之一[2]，其特征是甲状旁腺组织异常增生、甲状旁腺激素（parathylxfid hormone，PTH）水平升高，引起SHPT，临床主要表现为钙磷代谢紊乱。近年来，对SHPT的深入研究从分子和细胞水平揭示了CKD-SHPT的发病机制[3]。PTH是调节骨代谢、维持血清浓度的重要激素，其具体作用机制有如下几方面：①PTH使肾脏1-a羟化酶活性增强，生成骨化三醇增多，从而促进肠道对钙、磷的吸收。②PTH促进近曲小管重吸收钙增多、磷减少，促进磷的排泄，维持钙磷正常生理浓度。③持续性高PTH水平作用于成骨细胞表面[4]，使成骨细胞表达型骨胶原减少，而配体kappa B核因子表达增多[5]，这两种骨细胞表面因子表达的改变，导致骨骼的代谢呈高转换状态，骨吸收增加，钙磷释放入血，进而加重高钙、高磷血症。CKD患者早期血清钙、磷和PTH基本维持正常，当进展至晚期时，特别是当肾小球滤过率小于30 ml/min，出现低钙和高磷血症，PTH进一步释放，引起SHPT[6]。
　　2 活性维生素D代谢异常
　　维生素D在体内有重要的功能，在CKD患者，因患者紫外线摄入不足、高龄、饮食摄入不足及尿蛋白丢失、合并高尿酸血症、代谢性酸中毒等诸多因素，抑制了1-a羟化酶的活性，导致活性维生素D（即骨化三醇）合成量减少。活性维生素D具有促小肠对钙磷的吸收和转运、促溶骨和成骨及促肾小管对钙磷的重吸收作用，但需维生素受体（VDR）介导才能发挥效应，VDR是位于细胞核内的一种配体依赖性转录因子。活性维生素D可通过白细胞介素-6和瘦素介导产生VDR的配体因子STATs，后者可直接通过维生素D反应元件与维生素D受体作用，也可通过DNA成環远程作用，启动骨细胞对FGF-23基因的表达[7]。然后，FGF-23又可通过一系列生物信号转导，最终调控1-a羟化酶表达，降低活性维生素D水平。随着CKD进展、肾小管萎缩及FGF-23水平进行性升高，导致并加重体内活性维生素D缺乏，后者又可影响组织内VDR的表达，尤其是甲状旁腺细胞的VDR水平下调[8]。 　　3 FGF-23增多
　　FGF-23是近年發现的调节钙、磷代谢的激素，与Klotho蛋白具有协同作用，FGF-23的高水平与Klotho的低表达是CKD进展的因素之一[9]。FGF-23是由骨细胞和成骨细胞分泌的新型多肽激素，作为调节钙磷代谢的细胞因子，主要作用于近曲小管上皮细胞，抑制对磷旳重吸收和活性维生素D的合成，并对甲状旁腺激素水平进行调节。FGF-23的生物学信号主要是通过其受体（FGFR）介导，目前已证实FGFR通路在FGF-23升高机制中起有重要作用[10]，1，25-（OH）2D3及PTH能促进FGF-23的表达[11]。FGFR表达于人体全身大多数组织，但由于其必需共受体跨膜蛋白Klotho仅表达于肾脏与甲状旁腺[12]，使FGF-23具有器官特异性。FGF-23对钙磷代谢影响的作用机制：①FGF-23与远曲肾小管的FGFR-Klotho复合体结合，产生抑制近端肾小管钠-磷共向转运体活性的信号，从而降低肾小管对磷的重吸收，增加尿磷，降低血磷。②FGF-23调控催化活性维生素D合成与失活的生物酶基因[13]的表达，达到降低活性维生素D水平的效应。其一是通过下调Cyp27bl基因表达，降低1-a羟化酶水平，使活性维生素D合成减少；其二是通过上调Cyp24基因表达，增加血清2，4羟化酶水平，使活性维生素D失活增多，以上双重调节作用使活性维生素D水平下降，从而又影响肠道对钙离子的吸收。③FGF-23通过与甲状旁腺组织的FGFR-Klotho复合体结合，激活下游信号转导通路，可直接抑制PTH的表达与分泌，尽管PTH的分泌增加可引起血磷和血钙水平升高，继而对PTH分泌有负反馈抑制作用，但PTH总体水平仍增高[14]。CKD患者血清FGF-23水平显著升高，后者通过“肾-甲状旁腺”轴发挥对矿物质及PTH的调节作用，随着CKD进展，残余肾单位进一步减少及缺乏复合体的甲状旁腺组织增生均导致了FGF-23抵抗现象，使血清钙磷、PTH、维生素D的自稳态被打破，反馈性地刺激骨细胞，上调FGF-23的表达与分泌，使血清FGF-23水平进一步升高。总之，FGF-23与PTH相互作用，共同调节体内矿物质代谢和骨吸收。
　　4 Klotho蛋白下调
　　Klotho基因是与衰老相关的基因，主要表达于肾脏和甲状旁腺，随着年龄的增加及慢性肾病的进展，Klotho基因呈低水平表达。人体内Klotho蛋白有两种形式，即膜型和分泌型。膜型Klotho蛋白与FGFR结合形成共受体，当受到FGF-23刺激信号即通过上述机制调节血磷、PTH等。除此之外，分泌型Klotho蛋白尚存在非FGF-23依赖机制[15]，通过旁分泌方式直接抑制近端肾小管及肠内钠-磷共向转运体活性，进而发挥降磷作用。研究发现，分泌型Klotho蛋白还具有b-葡糖醛酸酶活性[16]，可活化远曲小管上皮细胞的钙离子通道并维持其数量[17]，增加钙离子重吸收。随着CKD的进展，Klotho水平呈进行性下降，尤其是尿毒症期，毒素通过酶学机制[18]刺激Klotho基因发生甲基化而转为沉默基因，最终使Klotho蛋白的表达减少。总之，CKD患者Klotho蛋白水平较正常人群明显下降，通过FGF-23依赖及非依赖两种途径发挥对钙磷代谢及PTH的调节作用，最终导致高磷低钙、继发性甲状旁腺功能亢进的发生及进展[19-20]。
　　5 高磷血症
　　人体内磷的总量主要决定于食物中磷的摄入、肠道对磷的吸收以及肾脏排磷三者之间的平衡，主要受三种激素调控，分别是PTH、活性维生素D及FGF-23，这三种激素也相互影响。通过对FGF-23-Klotho轴的研究发现，磷不仅只是一种沉积在骨中的矿物质，还应被看作是一种重要的营养物和生物配体[21]。由于肾脏是磷排泄的唯一器官，随着肾单位的逐渐减少，肾小球滤过率明显下降，血磷水平逐步升高，长期的高磷水平刺激PTH分泌增加。Levin等[22]报道其机制如下：①高血磷可直接刺激甲状旁腺分泌PTH；②磷与钙结合形成CaHPO4，导致高钙血症，刺激PTH分泌增多；③高血磷可刺激FGF-23生成增加，抑制1-a羟化酶活性，使活性维生素D生成减少及甲状旁腺维生素D受体下调，最后导致维生素D抵抗，继而降低对甲状旁腺的负反馈抑制效应，导致PTH分泌增多。PTH作用于骨，使钙磷释放增多，进而加重高磷血症，而高磷又可直接刺激骨细胞，上调FGF-23分泌，如此形成恶性循环，故终末期肾病患者普遍存在高磷血症。研究表明GFR小于60 ml/ min、血磷水平趋近正常时，PTH总体水平已有升高[23]；当GFR下降至30 ml/min以下时，血磷水平总体已升高，PTH水平升高更为显著，而高磷血症的发生较普遍[24]；当GFR下降至20 ml/min以下时，高磷血症的发生几乎无可避免[23]。
　　综上所述，钙磷代谢紊乱是CKD患者常见且严重的并发症，与CKD患者（尤其是维持性血液透析患者）的预后密切相关。了解CKD继发钙磷代谢紊乱的发病机制可为钙磷代谢紊乱的治疗时机和治疗方法选择提供重要依据，达到服务临床诊疗的最终目的，也是目前慢性肾病研究领域的热点之一。FGF-23与Klotho蛋白究竟哪个是CKD钙磷代谢紊乱发病的初始因子，尚需进一步研究，通过研究FGF-23增多与Klotho蛋白下调幅度亦可为CKD钙磷代谢紊乱评估预后服务。
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