维生素与泌尿系结石关联的研究进展

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　　摘 要 泌尿系结石是泌尿外科的常见病之一，其在我国的发病率逐年增高，但确切的病因尚未明确。近年来的研究显示，营养状况、特别是维生素摄入与泌尿系结石形成相关。本文就维生素与泌尿系结石关联的研究进展作一概要介绍。
　　关键词 泌尿系结石 脂溶性维生素 水溶性维生素
　　中图分类号：R691.4； R181.32 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）17-0019-06
　　Progress in research on the association between vitamins and urolithiasis
　　ZHAO Anda， LIU Xipeng， WANG Xing， SUN Juan， WU Qiaomin， ZHANG Meifang*（Department of Clinical Nutrition， Shanghai Ninth People’s Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）
　　ABSTRACT Urolithiasis is one of the commonest diseases in urinary surgery and its incidence in China has increased year by year， however， the exact etiology is still not clear. Recent studies have shown that nutritional status， especially the intake of vitamins， is associated with urolithiasis. This article reviews the research progress of the association between vitamins and urolithiasis.
　　KEy WORDS urolithiasis； fat-soluble vitamins； water-soluble vitamins
　　泌尿系結石是泌尿外科的常见病之一[1]。一项横断面研究显示，我国泌尿系结石的患病率高达6.4%，终生发病率为15.5%，是世界上三大泌尿系结石高发地区之一[2-3]。泌尿系结石防治具有重要的公共卫生学意义。尽管泌尿系结石的确切病因迄今尚未明确，但现已有研究认为其发病与营养状况有关[1， 4]。维生素是人体必需的营养素，在机体物质和能量代谢中起着重要的作用。多项回顾性研究结果显示，泌尿系结石患者与无泌尿系结石个体的维生素摄入间存在着显著的差异[5-7]。本文就部分维生素与泌尿系结石关联的研究进展作一概要介绍。
　　1 脂溶性维生素
　　1.1 维生素A
　　维生素A具有调节上皮细胞的生长和分化、保护视力、调节免疫功能、促进骨骼发育等重要的生理学功能。3项回顾性研究均发现，泌尿系结石患者的维生素A摄入水平显著低于健康人群，提示维生素A缺乏可能与泌尿系结石发生有关[7-9]。一项动物研究发现，经给3周龄的雌性SD大鼠喂养维生素A缺乏的饲料34周，32%的大鼠出现了泌尿系结石，但具体发病机制不明，推测可能与维生素A缺乏导致的尿液成分改变有关[10]。膳食中维生素A缺乏可导致尿液中氨基葡聚糖和TammHorsfall蛋白水平降低，从而促进不溶性盐结晶并黏附于肾小管上皮，最终发展为结石[11-12]。另一项动物研究观察了高剂量（正常推荐摄入量的20倍）维生素A摄入对大鼠肾脏草酸钙结石的影响，结果发现大鼠尿液的pH及枸橼酸水平均明显提高，有助于抑制结石形成；同时还发现大鼠肾脏草酸钙结石发生溶解，肾小球滤过率获得改善[12]。这些动物研究结果提示，维生素A缺乏可能与泌尿系结石发生有关。但在人体中是否亦如此，尚待进一步的研究。
　　1.2 维生素D
　　维生素D缺乏在一般人群和泌尿系结石患者中均非常普遍，但补充维生素D会否提高一般人群的泌尿系结石发生风险和结石患者的复发风险，目前尚无定论[13-14]。
　　一项对48项随机、对照试验的荟萃分析分析了无泌尿系结石人群长期（≥24周）补充维生素D与泌尿系结石、高钙血症和高钙尿症之间的关联，结果发现有37项研究报告补充维生素D后出现了高钙血症，有14项研究报告补充维生素D后出现了高钙尿症，但所有研究均未发现补充维生素D后会提高泌尿系结石发生风险[15]。一项对3项大型队列研究的前瞻性分析观察了普通人群维生素D的总摄入量或补充的维生素D剂量与泌尿系结石之间的关联，经对年龄、体质指数、并发症、所用药物和补充的其他营养素进行校正后，结果同样发现无论是维生素D的总摄入量还是补充的维生素D剂量，只要其在0 ～ 999 IU/d范围内，即与泌尿系结石间没有显著的相关性[16]。一项以老年人群为对象的随机、对照试验也报告了相似的结果。该研究将379名≥70岁的老年人分为3组并分别让他们服用不同剂量的维生素D补充剂（12 000、24 000和48 000 IU/月），随访1年后发现，只有3名老年人出现了高钙血症，而所有老年人均未发生泌尿系结石[17]。仅有个别病例报告称，婴儿和老年人过量服用维生素D补充剂后发生了高钙血症、高钙尿症和泌尿系结石[18-19]。因此，在常规推荐剂量范围内，现并无证据表明一般人群补充维生素D后会提高泌尿系结石发生风险。
　　对维生素D缺乏的泌尿系结石患者，能否常规补充维生素D，目前存在着较大的争议。Leaf等[20]的研究发现，维生素D缺乏的泌尿系结石患者在补充维生素D 50 000 IU/周共8周后，他们的血清25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D， 25（OH）D]水平显著升高，但尿钙排泄没有增加。一项前瞻性研究也得到了类似的结果。该研究发现，肾结石患者补充维生素D后，他们的血清25（OH）D和尿枸橼酸水平显著升高，而尿钙水平虽升高了15%，但却无统计学意义（P=0.62）[21]。然而也有研究得到了不同的结果。一项回顾性研究发现，26例维生素D缺乏的肾结石患者经补充维生素D 50 000 IU/周共8 ～ 12周后，他们的血清25（OH）D和24 h尿钙水平均显著升高[22]，但研究者无法确定尿钙水平升高是血清25（OH）D水平升高引起的还是饮食因素引起的。因此，基于现有的研究数据，并不能认为维生素D缺乏的泌尿系结石患者常规补充维生素D会加重结石病情。 　　近期一项对32项观察性研究的荟萃分析发现，泌尿系结石（尤其是含钙结石）患者的血清1，25-二羟基维生素D3[1，25-dihydroxyvitamin D3， 1，25（OH）2D3]水平显著高于无泌尿系结石者，但血清25（OH）D水平却仅见在高钙尿症患者中显著升高[23]。25（OH）D需在肾脏被催化氧化成1，25（OH）2D3后才具有调节钙、磷代谢的生理活性。因此，该研究结果提示，对泌尿系结石或其高风险患者，监测血清1，25（OH）2D3水平可能较监测血清25（OH）D水平更具有临床指导意义。另有几项研究也发现，在含钙泌尿系结石患者中，血清1，25（OH）2D3水平与尿钙排泄量显著相关，而血清25（OH）D与尿钙排泄量并无显著的相关性[24-26]。
　　近年来，研究者开始关注维生素D受体（vitamin D receptor， VDR）基因多态性与泌尿系结石的关联。VDR基因位于12号染色体上，迄今已发现其有470多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms， SNP）位点。一项对17项研究、共计纳入2 441例肾结石患者和2 296名无肾结石者的荟萃分析发现，VDR基因SNP位点Taq1与亚洲人群发生泌尿系结石相关[27]。但一项共纳入943例肾结石患者和975名无肾结石者的研究却发现，在中国汉族人群中，VDR基因的3个SNP位点rs731236、rs7975232和rs10735810与泌尿系结石发生间没有显著的相关性[28]。两项研究结果并不一致，原因可能与不同种族人群的泌尿系结石相关的VDR基因SNP易感位点不同有关。
　　1.3 维生素E
　　维生素E在维持人的正常免疫功能和保护红细胞的完整性方面具有重要作用，同时也是机体非酶抗氧化系统中的一种重要抗氧化剂。
　　一项动物研究发现，补充维生素E可显著减少泌尿系结石大鼠肾脏中草酸钙结晶的沉积[29]，机制可能是维生素E能清除自由基，降低草酸盐介导的过氧化损伤，进而抑制草酸钙在肾小管成核、积聚，防止草酸钙结石形成[30-31]。
　　然而，对人体中维生素E与泌尿系结石关联的研究十分有限。一项干预研究发现，健康成年男性补充维生素E 400 IU/d共60 d后，其尿枸橼酸水平显著升高，而枸橼酸有抑制尿液中结晶形成的作用，有助于防止泌尿系结石发生[30]。需予指出的是，该研究还比较了黑人与白人两组人群补充维生素E后血浆维生素E和尿枸橼酸水平的变化情况，结果发现白人的血浆维生素E水平显著升高而黑人的却无显著变化，同时白人的尿枸橼酸水平升高幅度（169%）也显著高于黑人（82%），提示不同人种补充维生素E对泌尿系结石发生的影响可能存在显著的差异。泌尿系结核患者的肾结石发病率高达25%[32]。一项研究观察了补充维生素E对接受抗结核药物治疗的泌尿系结核患者尿液成分的影响，结果发现补充维生素E后患者尿液中的钙、草酸、尿酸和肌酐水平均显著降低，而尿pH和尿枸橼酸水平则显著升高[33]，提示补充维生素E对预防正接受抗结核药物治疗的泌尿系结核患者的肾结石发生可能有益。
　　总体来说，补充维生素E可能有助于泌尿系结石防治，但需得到更多的前瞻性研究和随机、对照试验数据的支持。
　　1.4 维生素K
　　维生素K在体内主要参与凝血因子的羧化修饰，凝血因子羧化后才能与钙结合，启动凝血机制。近年来的研究发现，维生素K还可调节骨代谢[34-35]。此外，也有研究者认为，维生素K是防止泌尿系结石发生的一种保护因子[36-38]。
　　一项研究发现，给大鼠使用维生素K拮抗剂香豆素后，其肾脏中的草酸钙结晶数量显著增加、草酸水平显著升高[39]，提示维生素K可能在结石形成过程中起着拮抗作用。维生素K可能主要通过如下3种途径抑制泌尿系结石形成：①通过减少尿草酸的排泄量来抑制结石形成。申长发等[36]的研究发现，注射维生素K可显著减少肾结石大鼠尿草酸的排泄量，但对健康大鼠却似没有降低尿草酸水平的作用[40]。②通过调控肾脏中骨桥蛋白的表达来抑制草酸钙晶体形成。Chang等[41]对结石模型大鼠的研究发现，使用维生素K治疗后，大鼠肾脏中骨桥蛋白的表达显著增加，尿草酸水平显著降低，肾脏中草酸钙晶体的沉积数量也显著减少。③通过维生素K依赖性羧化酶将谷氨酸转化为γ-羧基谷氨酸，而含有γ-羧基谷氨酸残基的分子能结合到草酸钙晶体表面，由此封闭晶体的生长部位，抑制草酸钙结石的形成[42]。
　　对人体中维生素K与泌尿系结石关联的研究较少。一项日本生态学研究分析了不同地区人群维生素K的平均摄入水平与泌尿系结石发病率之间的相关性，结果发现维生素K的摄入水平与泌尿系结石的发病率呈负相关趋势，但无统计学意义（r=-0.562， P=0.057）[38]。新近发表的一项前瞻性研究分析了体内去磷酸化未羧化的基质γ-羧基谷氨酸蛋白（dephospho-uncarboxylated matrix γ-linolenic acid protein， dp-ucMGP）水平与泌尿系结石发生风险之间的关联。dp-ucMGP是体内维生素K水平的标志物，其血浆水平越高，体内维生素K水平越低[43]。该研究发现，血浆dp-ucMGP水平升高会显著提高泌尿系结石发生风险，提示体内维生素K缺乏可能是泌尿系结石发生的一个危险因素[44]。然而，补充维生素K是否可降低泌尿系结石的发生风险或抑制结石的进一步发展，这尚待随机、对照试验的发现和确认。
　　2 水溶性维生素
　　2.1 维生素C
　　维生素C是体内多种酶反应途径的重要辅助因子，主要膳食来源是新鲜的蔬菜和水果。关于维生素C与泌尿系结石的关联，一直存在争议。
　　一方面，维生素C在体内会部分转化为草酸盐，从而使尿草酸排泄量增加，草酸钙结石形成风险提高。一项病例报告称，一男童从3岁开始每天补充高剂量维生素C（3 g/d），6年后出现泌尿系结石，经治疗和停用维生素C，其尿草酸水平降至正常范围，且3年内结石未再复发[45]，提示补充高剂量维生素C可能与泌尿系结石发生有关。一项前瞻性队列研究也发现，在男性中，维生素C总摄入量≥1 000 mg/d人群发生泌尿系结石的风险较维生素C总摄入量≤90 mg/d人群高41%（相对风险=1.41， 95% CI=1.11 ～ 1.80）[6]。另一项研究报告了类似的结果：在23 355名瑞典男性中，补充维生素C与泌尿系结石之间存在正相关性。经对多种混杂因素进行校正后发现，补充维生素C男性的泌尿系结石发生风险几乎是未补充维生素C男性的2倍（相对风险=1.92， 95% CI=1.33 ～ 2.77）[46]。然而，一项在女性人群中进行的前瞻性队列研究却发现，维生素C总摄入量≥1 500 mg/d者与<250 mg/d者的泌尿系结石发生风险相当（相对风险=1.06， 95% CI=0.69 ～ 1.64）[47]，提示维生素C摄入量与泌尿系结石发生间的相关性可能存在性别差异。对此，Ferraro等[48]进行了一项前瞻性队列研究，跟踪随访了美国156 735名女性和40 536名男性約11年后发现，在女性人群中，维生素C的总摄入量和补充的维生素C剂量均与泌尿系结石发生间没有显著的相关性；但在男性人群中，维生素C的总摄入量和补充的维生素C剂量却均与泌尿系结石发生呈正相关性。值得注意的是，该研究还发现，无论是在女性还是男性人群中，天然食物中的维生素C总摄入量均与泌尿系结石发生间没有显著的相关性，这可能与人很难自天然食物中摄入高剂量的维生素C且维生素C也易在食物烹调过程中遭到破坏有关。上述研究结果提示，男性草酸钙结石患者或结石高风险者应避免补充高剂量的维生素C。 　　另一方面，维生素C是抗氧化剂，能清除自由基，减少氧化应激，而氧化应激可导致肾小管损伤，促进高尿草酸患者结石的形成[49]。因此，有研究者认为，补充小剂量的维生素C不仅不会促进草酸钙结石的形成，相反还可预防泌尿系结石的发生[50-51]。然而，此只是对动物研究结果[51-52]的推论，在大样本量的流行病学研究中并未观察到这种相关性[48]，亟待进行进一步的临床研究。
　　此外，经静脉补充高剂量的维生素C会否提高泌尿系结石的发生风险也值得关注。有两项研究试图回答这个问题。第一项研究观察了经静脉补充维生素C（0.2 ～ 1.5 g/kg）后晚期肿瘤患者的尿草酸水平变化情况，结果发现当维生素C补液的质量分数为0.5%时，即使补充的维生素C剂量很大，晚期肿瘤患者的尿草酸水平也没有显著的变化[53]。第二项研究提供了更有意义的临床数据。该研究对经静脉补充维生素C（100 ～ 300 g/周）的157例成年患者（其中8%存在泌尿系结石病史）随访了12个月，结果在研究期内未发现有患者泌尿系结石形成，提示短期内经静脉补充高剂量的维生素C不会提高泌尿系结石形成风险[54]。
　　2.2 维生素B6
　　维生素B6是丙氨酸-乙醛酸转氨酶的一种重要辅助因子。当维生素B6缺乏时，乙醛酸无法转化为甘氨酸，而是被乳酸脱氢酶转化为草酸。因此，有研究者认为，体内维生素B6水平可能与泌尿系结石形成相关[50， 55]。
　　动物研究显示，长期维生素B6缺乏可引起大鼠肾脏草酸钙沉积[56]，而给肾结石大鼠补充维生素B6，则可减少其肾脏草酸钙结晶的形成[57]。
　　然而，在人体中，维生素B6与泌尿系结石的关联目前还未明确。Ortiz-Alvarado等[55]進行了一项回顾性纵向研究，他们将95例复发性结石患者分为两组，其中一组患者接受限制钠、减少蛋白质、增加钙摄入量和低草酸盐的饮食治疗，另一组患者除接受相同的饮食治疗外还额外口服维生素B6治疗。随访2年后发现，单纯饮食治疗组中有52%患者的尿草酸水平较低，而饮食治疗联合维生素B6治疗组中有75%患者的尿草酸水平显著降低，且有39%患者的尿草酸排泄量恢复正常。但Kaelin等[58]的研究却发现，患有高草酸尿症的泌尿系结石患者和健康者经分别接受维生素B6 300 mg/d治疗1周，两组人群的尿草酸排泄量均未发生显著的变化，推测可能与干预时间过短有关。此外，一项研究对3项大型、前瞻性队列研究进行了合并分析，结果亦发现维生素B6的摄入量与泌尿系结石发生间没有显著的相关性[59]。需指出的是，该研究纳入的受试者缺乏结石成分和尿液成分数据，维生素B6的最高摄入量也远低于之前干预研究中所用剂量。总之，目前尚难肯定维生素B6对泌尿系结石防治有益，需进行更多的临床研究才能确认。
　　3 结语
　　综上所述，特定维生素的缺乏或过量摄入可能与泌尿系结石的形成有一定的关联，但还需得到更多的随机、对照试验数据的支持。此外，由于营养素之间存在复杂的交互作用，今后的研究应重点关注维生素族以及维生素与其他营养素对泌尿系结石发生的总体影响。
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