抗精神病药导致的锥体外系反应药物治疗研究进展
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[摘要]抗精神病药导致的锥体外系反应（EPS）表现出来的临床症状十分多样化，对患者的正常生活及预后造成了严重影响。对于EPS的治疗，一般采用的药物治疗方法有盐酸苯海索、普萘洛尔和苯二氮?类抗精神病药物，但是这些药物存在不同程度的毒副反应。多巴胺受体部分激动剂在治疗EPS的部分机制与本文研究内容一致，但是在治疗效果方面仍然需要更多基础性研究以及小样本研究数据的证实。5-羟色胺受体拮抗剂针对静坐不能以及类帕金森综合征具有一定的治疗效果，同时也得到优质临床研究结果的证实，然而，针对我国精神分裂症患者的治疗效果还需进一步验证。单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂针对抗精神病药导致的迟发性运动障碍（TD）具有很好的治疗效果，并且安全性很高，具有较高的临床应用价值。本文就抗精神病药导致的EPS药物治疗研究进展作一综述。
[关键词]抗精神病药;锥体外系反应;5-羟色胺
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）11（b）-0032-04
Research advances on drug therapy of extrapyramidal symptom induced by antipsychotics
GAO Wei-cai HAN Xia
Department of Psychiatry， the Second People′s Hospital of Liaoyuan City， Jilin Province， Liaoyuan 136200， China
[Abstract] Clinical symptoms of extrapyramidal symptom （EPS） induced by antipsychotics are very diverse， and have a serious impact on the normal life and prognosis of patients. For the treatment of EPS， the commonly used drug treatment methods include Benzhyxol Hydrochloride， Propranolol and Benzodiazepine antipsychotics， but these drugs have different degrees of toxic side reaction. The partial mechanism of Dopamine receptor partial agonist in the treatment of EPS is consistent with the content of this study， but more basic researches and confirmation of small sample data are needed in the therapeutic effect. Serotonin receptor antagonists have a certain therapeutic effect on sedation and Parkinson′s syndrome， which are also confirmed by high-quality clinical research results， however， the therapeutic effect of schizophrenia patients in China needs further verification. The monoamine vesicular transporter Ⅱ receptor antagonist has a good therapeutic effect against the tardive dyskinesia （TD） caused by antipsychotics， and has high safety and clinical application value. This article reviews the research advances on drug therapy of EPS induced by antipsychotics.
[Key words] Antipsychotics; Extrapyramidal symptom; Serotonin
精神分裂癥是一种比较严重并且治疗时间很长的精神疾病，主要临床症状表现为思维和认知的异常，情感冷漠以及迟钝，最终出现发展性认知障碍。国外研究者Jablensky[1]在《总结最近一个世纪精神分裂症流行病学》一文中指出精神分裂人群发病率为1.4‰～4.6‰。在我国，重度精神分裂症患者大概有1600万[2]。二代抗精神病药物与传统的抗精神病药物比较更安全，特别是锥体外系反应（extrapyramidal symptom，EPS）的发生率更低，但是也有一部分研究者持怀疑的态度。抗精神病药物通常与抗抑郁药物、镇静剂等联合使用，但是当前还尚无相关研究证实其疗效。抗精神病药治疗是否安全以及引发EPS的概率都存在不稳定性，当前还没有针对精神分裂症治疗的最佳药物治疗方案产生。
EPS属于抗精神病药毒副反应中的一种，其具有多样化的症状，其中主要包括类帕金森综合征、静坐不能、肌张力障碍和迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）[2]。几乎全部的抗精神病药都能导致EPS。尽管氯氮平、喹硫平和奥氮平等非典型抗精神病药与氟哌啶醇和氟奋乃静等典型抗精神病药比较，非典型抗精神病药的D2受体拮抗力与5-羟色胺受体拮抗作用被认为能够降低EPS的发生率，然而，很多大样本优质的研究和分析并未能证实此观点[3]。目前非典型抗精神病药是精神分裂症的主要治疗方式，但EPS的频繁发生一直是影响患者治疗效果的主要因素。当前，临床上治疗EPS的药物常见的有胆碱能拮抗剂、β受体阻滞剂和苯二氮?类药物。最近几年，因抗精神病药导致EPS的药物治疗方法已经获得了新的研究进展，关于多巴胺（dopamine，DA）受体部分激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂以及单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂治疗EPS的研究屡出不穷[4]。本文针对抗精神病药导致EPS的治疗作了如下综述，详细阐述了各种药物对治疗此症状的应用效果，为临床合理用药提供一定的借鉴。 1 EPS类型及治疗现状
1.1类帕金森综合征和肌张力障碍
类帕金森综合征表现出来的症状主要有肌肉痉挛、静止性震颤、僵硬脸、运动缓慢以及强直等，国外研究者Savica等[5]在《發病率和药物诱发帕金森病的时间趋势》一文中提到了其发生率为12%～44%，这些症状在EPS中十分常见。肌张力障碍常发生于抗精神病药加量或是换药的过程中，临床症状表现多样化。主要表现为颈部歪斜、颈部后倾、舌头凸起以及下颌微张等。常见的药物治疗为胆碱能拮抗剂，其中包括盐酸苯海索和东莨菪碱。这类型药物特别是对于急性肌张力障碍、类帕金森综合征治疗效果十分显著，但是对静坐不能的治疗效果却不佳，极易导致TD。同时长时间超剂量的使用还会引发很多毒副反应，如对外周胆碱能神经系统过度拮抗，容易导致患者出现视力下降、便秘、口干舌燥以及尿潴留等毒副反应。年纪较大的患者长时间使用胆碱能拮抗剂能够降低其记忆力和认知能力，患者还会感到躯体不适，预后也较差。
1.2静坐不能
静坐不能的临床症状主要表现为主观性和客观性两种症状，主观性症状有无法安静地坐着、情绪激越、焦虑不安、烦躁易怒、自杀倾向以及暴力倾向等症状;客观性症状主要有在站立时做踏步运动或在静坐的时候改变身体的位置。静坐不能会对精神分裂症患者的治疗效果产生很严重的影响[6]。常用的药物治疗有β受体阻滞剂，其中有普萘洛尔以及苯二氮?类药物（地西泮），但是这两种药物出现的毒副反应都十分显著。β受体阻滞剂很容易产生心血管不良反应，如出现心跳过快以及体位性低血压等，苯二氮?类药物会让患者产生药物依赖性[7]。
1.3 TD
TD不是很常见、但是症状十分严重，并且具有不可逆转的药物毒副反应。这种症状表现十分严重并且复杂多样，主要表现为口-舌-颊产生无法自我控制的异常肌肉运动，其中包括手舞足蹈症、肌肉张力障碍、迟发性静坐不能、类帕金森综合征以及上述症状的综合症状。TD在单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂上市之前没有相应的药物进行治疗，只能采用临床处理的方法，其中包括逐步换用非典型抗精神病药，合并金刚烷胺、氯硝西泮和维生素B6等，但是这些处理方式都没有大样本优质研究进行证实，不能进行大力推广使用[8]。
2 EPS药物治疗新进展
2.1 DA受体部分激动剂
大多数二代抗精神病药，如卡利拉嗪和依匹哌唑已经开始不执著于通过阻断D2受体达到治疗的目的，而是转向D2和D3的部分激动剂，D2受体过度拮抗很容易导致患者的阴性症状恶化以及产生毒副反应，如EPS和高泌乳素血症等[9]。然而，DA受体部分激动不仅可以缓解精神分裂症的阴性症状，而且还能减少毒副反应的发生率。D2/D3受体部分激动剂，其中包括罗替戈汀和普拉克索，主要是利用D2受体的部分激动剂来改善EPS，目前有动物实验证实了此结论。患者在使用罗替戈汀（初始剂量为2 mg/d），随访2次。当药物使用至最大量或症状有所好转时进行首次随访，同时在首次随访之后的1个月进行第2次随访。研究[9]发现首次随访时，患者的焦虑自评量表（SAS）评分[（14.5±6.8） vs.（9.0±6.9）分，P<0.05]以及行为定位评价量表（BARS）评分[（1.3±1.4） vs.（0.8±0.8）分，P<0.05）]，与正常值比较明显降低，并且在第2次随访时，SAS和BARS评分与正常值比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明DA受体部分激动剂罗替戈汀能够不断缓解患者的EPS。此外，该项研究只有1例患者因精神疾病的恶性发展退出了本次研究，退出率为5%（1/20），但是没有产生其他药物引发的毒副反应，表明罗替戈汀具有很强的药物耐受性。
综上所述，基础性研究以及临床研究的结果均显示DA受体部分激动剂能够治疗抗精神分裂症药物引发的EPS，具有有一定临床应用价值。
2.2 5-羟色胺受体拮抗剂
5-羟色胺受体拮抗剂大量存在于中枢神经系统内的黑质纹状体中，其能够调节控制纹状体内DA的释放，并且与EPS的发病关系密切。非典型抗精神病药对5-羟色胺的拮抗作用有可能是降低EPS发作的因素之一[10]。该研究表明，5-羟色胺受体拮抗剂米氮平对抗精神病导致的静坐不能疗效显著。另一种5-羟色胺受体拮抗剂曲唑酮被相关实验证实了能够改善静坐不能的精神症状。5-羟色胺受体拮抗剂不仅能够治疗静坐不能，相关基础性研究也发现了5-羟色胺受体拮抗剂米安色林能够有效改善抗精神病药注射小鼠体内引发肢体运动不协调的症状、机体活动减少以及震颤等症状，表明5-羟色胺受体拮抗剂有可能对抗精神病药导致的类帕金森综合征具有一定的治疗效果，但是相关研究至今为止尚未报道出来。
综上所述，5-羟色胺受体拮抗剂对抗精神病药导致的静坐不能或其他类型的EPS具有一定程度的治疗效果，但其治疗EPS的机制、长效性以及药物耐受性等仍然需要相关基础性研究和大样本长期随访的研究结果来证实。
2.3单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂
单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂大量存在于人体中枢神经系统突触前膜的囊泡神经递质转运蛋白中，与V型ATP-H+酶和氯离子通建立了离子浓度梯度，可以把突触前膜细胞质内的DA和去甲肾上腺素等运入囊泡内，囊泡中分泌的神经递质运到突触间隙，产生很好的治疗效果[11]。单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂可以抑制单胺类囊泡转运体Ⅱ受体，进而调节单胺类神经递质，如DA、5-羟色胺受体拮抗剂以及γ-氨基丁酸在突触神经细胞之间进行单胺类物质的释放，以拮抗长时间使用抗精神病药导致的DA神经细胞敏感性，进而改善TD症状。单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂最具代表的药物是戊苯那嗪，此药物是目前为止唯一获得审批并应用于TD治疗的药物[12]。
3讨论
最近几年，精神病已逐渐成为影响人类健康和正常学习生活的重大疾病之一，至今为止，精神病患者几乎占了全球总人数的1%，此病越发受到全社会的高度关注。从20世纪中期，随着氯丙嗪的产生，抗精神病药历经了60多个年头的发展，对此类药物的研发也获得了很大的进步，很多新型的抗精神病药开始被应用于临床中的各种实验和治疗中，一些新型抗精神病药在一些国家已经获得审批并已投放市场，这些新型抗精神病药的使用，给精神病患者增加了治愈疾病的信心[13]。 抗精神病药导致的EPS十分高发，症状也比较多样化，并且十分影响精神分裂症的治疗效果以及预后。目前，大量有关不同神经递质通路的药物也在研发中，并开始应用于EPS的治疗[14]。传统的抗精神病药胆碱能拮抗剂具有比较有效的治疗效果，但是使用过程中需谨慎对待，长时间不科学地使用会引发患者出现严重的药物毒副反应，其中包括认知能力下降、抗胆碱能反应以及用药成瘾等，十分不利于患者的预后。胆碱能拮抗剂的使用应该注意短时间、小剂量以及针对性治疗的问题。利用盐酸苯海索来治疗急性EPS之后，要注意及时停止用药防止长时间使用引发药物毒副反应[15]。DA受体部分激动剂在治疗EPS特别是类帕金森综合征的治疗效果和安全性方面，已经有部分治疗机制与小样本研究结果相一致，但是真正的治疗效果和临床使用价值还需要进一步的基础性研究和大样本量研究来证实。5-羟色胺受体拮抗剂的代表药物米氮平对治疗静坐不能的治疗效果和安全性已经得到了相关研究结果的证实，同时治疗类帕金森综合征的效果也得到相关基础性研究的证实。5-羟色胺受体拮抗剂在我国精神病患者中的使用价值还需大样本量研究来进行验证。单胺类囊泡转运体Ⅱ受体拮抗剂中的代表药物戊苯那嗪已经获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的审批，在治疗抗精神病药导致的TD效果显著，同时安全性极高，有效解决了临床上TD无药可治的问题[16-18]。单胺类囊泡转运体Ⅱ拮抗剂在我国精神病患者的临床治疗中具有很重要的应用价值。
精神分裂症常用到的辅助性治疗药物是卡马西平，其主要是控制患者的暴力倾向。确切的治疗机制还不是很清晰，临床上认为卡马西平在调节情绪稳定心态方面作用很大[19-20]。使用卡马西平辅助治疗精神病患者极易引发EPS，这也是本文的重要发现。然而，抗精神病药及其联合卡马西平在随机临床试验的治疗研究方面还不是很多，至今为止还不能对卡马西平的治疗效果进行科学地评价，卡马西平辅助治疗抗精神病药导致的EPS还尚未有有力的理论来论证，卡马西平单独治疗可以引发EPS中比较高发的TD，如剂量使用过大很容易引发肌张力障碍和震颤。卡马西平引发的TD目前发病机制还不是很明确，但是相关研究证明了其与基底节γ-氨基丁酸的活性变化相关。
与典型抗精神病药比较，新型的非典型抗精神病药导致的EPS、TD等发生率显著降低，但还是无法防止一些毒副反应的产生，其中主要有躁狂、代谢性综合征、心血管不良反应、椎体外系症状以及持久性运动障碍、抗胆碱能不良发应等[21-23]。新型的抗精神病药不常见的毒副反应有喹硫平导致的弥散性肌肉疼痛、过度通气;利培酮、奥氮平导致的肌张力障碍、多动症、脂肪肝、躁狂;帕利哌酮导致的类帕金森综合征、静坐不能、TD等;齐拉西酮导致的恶性综合征等，这些症状很少出现。齐拉西酮对5-羟色胺受体的阻断作用会导致体重上升、头疼、腹疼、便秘等，齐拉西酮导致的比较危险的毒副反应是当数QT间隔期延长，致使患者出现心律不齐或猝死[24]。非典型抗精神病药的使用给很多精神病患者带来了希望，但是人们也了解到了新型非典型抗精神病药是存在一定缺陷的，并不能完全达到治愈的目的，也没有一种能够适用于所有患者的特殊药物，一些药物还会导致很严重的毒副反应。人们对新型抗精神病药体验较好，但是又希望能够研发出更新的抗精神病药，很多领域专家对将来的抗精神病新药研发投入了很多的时间和精力，其中有很多人都往三种类型的受体作用机制发展方向进行研究，其中包括P物质受体拮抗药、促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗药和神经降压素激动药，并提出了这些药物对治疗抗精神病的作用不可小觑，很有可能会成为最近几年精神病治疗上还未获得的全新治疗方法[25]。
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（收稿日期：2019-09-17 本文编辑：任秀兰）
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