老年抑郁症与抗精神病药研究进展

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　　【摘要】 老年抑郁症是指60岁以上人群出现的抑郁症状，由于人群的特殊性，抑郁的核心症状不典型，而表现为焦虑、激越、精神病性症状、认知功能障碍、自杀、睡眠障碍和躯体不适等。抗抑郁药是老年抑郁的主要药物治疗手段，大多数抗精神病药在这一人群中的应用也得到了广泛关注。结合实际情况，本文全面分析非典型抗精神药治疗老年抑郁症的安全性和有效性，为相关研究人员提供参考资料。
　　【关键词】 老年抑郁症; 非典型抗精神病药
　　【Abstract】 Senile depression refers to the depression symptoms of people over the age of 60，due to the particularity of the population，the core symptoms of depression are not typical，and the symptoms include anxiety，agitation，psychotic symptoms，cognitive dysfunction，suicide，sleep disorder and somatic discomfort.Antidepressants are the main drug treatment method for depression in the elderly，the application of most antipsychotics in this population has been widely concerned.Based on the actual situation，this paper comprehensively analyzes the safety and effectiveness of atypical antipsychotics in the treatment of depression in the elderly，providing reference materials for relevant researchers.
　　【Key words】 Senile depression; Atypical antipsychotics
　　First-author’s address：Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China
　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.043
　　在老年人群中老年抑郁症是较常见的精神障碍，一项研究报告显示中国有高达23.6%的老年人有抑郁症状[1-2]，抑郁症发病率为15%～25%，而且发病率呈现出逐年增长的趋势[3]。这不仅造成患者的痛苦和身体功能下降，同时增加经济负担，还可增高自杀和残疾的风险，也是痴呆的重要危险因素。有研究显示老年抑郁患者5年内发生痴呆的风险增加，尤其是血管性或阿尔兹海默痴呆症[4-5]，并增加心血管疾病如高血压、冠心病、糖尿病的发病率和死亡率[6]，因此老年抑郁症所造成的社会负担日益严重。由于这些风险的增加，临床医生需要提供合适的治疗方案来帮助患者缓解症状和预防复发。
　　抗抑郁药仍是老年抑郁的主要药物治疗手段，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和其他第二代抗抑郁药由于有效性和相对较低的不良事件风险成为治疗老年抑郁症的一线用药[7-13]。然而抗抑郁药单药治疗在许多病例中并不完全有效，仅有50%的老年患者对一线药物治疗有效，获得缓解的比例不足40%[14]。文献[1，15]对于难治性抑郁和单纯抗抑郁药物疗效不佳的患者可以考虑增效治疗，以非典型抗精神病药和锂盐最为常用[15-16]。Rege等[17]通过对2010-2011年门诊就诊的老年抑郁症患者（年龄≥65岁）回顾性横断面研究分析，研究期间抑郁症专项访问量约为2 200万，非典型抗精神病药物的使用率为3.53%，在使用抗抑郁药的973万抑郁症患者中，有4.86%的非典型抗精神病药被用作增强治疗。Gerhard等[18]研究显示，在成人非精神病性抑郁症患者中，非典型抗精神病药物在1999-2010年得到越来越多的使用，非典型抗精神病药物处方率从1999-2000年的4.6%上升到2009-2010年的12.5%。非典型抗精神病药物的抗抑郁作用可归因于它们在低剂量下对5-羟色胺2A（5-HT2A）受体的拮抗作用，以及对5-HT1A受体的促进作用，从而增强了SSRI的功效[19]。目前，阿立哌唑、喹硫平、奥氮平（均获美国食品和药物管理局FDA批准用于抑郁症增效治疗）及利培酮因拥有多项阳性隨机安慰剂对照研究证据成为使用广泛的增效治疗组合，此外，依匹哌唑也因两项阳性结果支持获得FDA批准，其他非典型抗精神病药物包括舒必利和氨磺必利，这些药物在美国尚未批准作为增效剂使用。以下详细描述治疗老年抑郁症抗抑郁药物联合非典型抗精神病药物的有效性及安全性。
　　1 抗抑郁联合阿立哌唑
　　过去十年最突出的老年抑郁症增效治疗研究是2015年的IRL-GRey研究。该研究为一项多中心随机双盲安慰剂对照研究，研究中468例60岁以上老年抑郁患者使用文拉法辛缓释剂进行12周治疗，有38.7%未获得治愈。这些患者被随机分入阿立哌唑增效治疗组或安慰剂增效组进行12周增效治疗，结果显示，阿立哌唑增效组的缓解率显著高于安慰剂组（44% vs 26%），最常见的不良反应为静坐不能和锥体外系反应及多梦，而体脂、甘油三酯、血糖、胰岛素、QTc间期方面与安慰剂组无显著差异，阿立哌唑在7 mg/d的剂量下，尚无QTc间期延长的报告，但同时升高了静坐不能及帕金森症状的风险。该研究中，基线焦虑严重及认知灵活性缺陷与较低缓解率相关，在为期12周的随访期内，阿立哌唑继续体现出了维持缓解的疗效[20]。Kaneriya等[21]的研究为一项为期12周的随机临床研究的延伸，给予文拉法辛治疗应答不佳的60岁以上抑郁患者进行阿立哌唑增效治疗12周，增效组和安慰剂组的缓解率分别为43%和29%。研究者指出，定势转换与阿立哌唑已知的作用机制相关，即前额叶皮质多巴胺（DA）D1及D2受体的协同相互作用;该功能的损害可能提示患者对阿立哌唑增效治疗的应答可能不太理想。另外，基线焦虑程度较高的患者在增效治疗后的缓解率普遍较低。Hsu等[22]通过研究评估难治性老年抑郁症患者使用阿立哌唑增效治疗时发生静坐不能及帕金森症的临床轨迹及预测因素，分析显示基线抑郁严重度更高是阿立哌唑治疗过程中出现静坐不能的主要预测因素。然而，大部分受试者的静坐不能可随时间的推移而逐渐缓解，尤其是在降低阿立哌唑剂量之后。帕金森征并未找到明确的临床预测因素。Hsu等[23]通过类似研究对446例老年抑郁患者经过文拉法辛治疗6周治疗，61例患者给予阿立哌唑进行增效治疗，结果显示，阿立哌唑的缓解率高于安慰剂组（42.6% vs 25.8%）。Stewart等[24]在经SSRIs/SNRIs治疗6周无明显改善的基础上合并阿立哌唑治疗6周，接受辅助阿立哌唑治疗的患者缓解率均高于安慰剂，最常见的不良反应为静坐不能和不安。Jon等[25]通过对86例抑郁患者进行8周标准抗抑郁治疗应答不佳，给予阿立哌唑增效治疗6周后，应答率为52.3%，缓解率为39.8%，增效阿立哌唑显著降低了抑郁患者中抗抑郁药应答不足的蒙哥马利-阿斯博格抑郁量表（MADRS）评分。上述研究最常报告的不良反应为镇静、静坐不能、头痛、震颤和食欲增加。 　　抗抑郁药联合阿立哌唑增效治疗难治性老年抑郁有效率明显高于安慰剂组，少数患者因为明显的不良反应脱落，多数患者具有良好的耐受性。阿立哌唑是具有多巴胺D2、D3受体和5-HT1A受体激动作用，同时又具有5-HT2A受体拮抗作用的新型二代抗精神病性药物，可改善患者的认知功能、调节精神运动、减少锥体外系反应等，不仅对血糖、血脂代谢影响小，几乎不引起体重的增加，也较少引起血清泌乳素水平的变化，因此可以临床广泛推广。
　　2 抗抑郁联合利培酮
　　Alexopoulos等[26]通过对110例55岁以上的难治性抑郁症患者给予西酞普兰联合利培酮的数据分析。这些患者既往对1～3种抗抑郁药治疗应答不佳，这些受试者接受西酞普兰治疗4～6周，93例患者未缓解，给予0.25～1 mg/d利培酮增效治疗4～6周，缓解率为68%。最常见的不良反应为头晕、口干及体重增加，未观察到显著的帕金森症状或异常的不自主运动。
　　利培酮具有很强的5-HT，尤其是5-HT2A和D2受体拮抗作用，还表现出对α1和α2受体的高亲和性，通过阻断α1增加去甲肾上腺素的释放，小剂量可缓解创伤后应激障碍的症状。但对β受体和毒蕈碱样胆碱能受体的亲和性低，因为这些药理特性利培酮低剂量时锥体外系不良反应较少，对阴性症状的情感症状效果较明显，镇静作用小，没有明显的抗胆碱能不良反应。
　　3 抗抑郁联合奥氮平
　　Meyers等[27]通过纳入数量相似的年轻及老年精神病性抑郁患者展开奥氮平联合舍曲林与奥氮平联合安慰剂的随机双盲安慰剂对照研究，117例受试者<60岁，142例受试者>60岁，给予相同的治疗方案。结果显示，舍曲林联合奥氮平的增效治疗的效果在两组中均更高，且年轻组及老年组的症状改善轨迹类似，由于老年患者耐受性不佳脱落比例更高，在不良反应方面，与年轻患者相比，老年患者体重增加较轻，空腹血糖波动升高幅度较低，更容易出现跌倒、足部水肿及锥体外系反应，两组的胆固醇及甘油三酯都有显著的升高。Trivedi等[28]通过对纳入组的难治性抑郁患者給予奥氮平联合氟西汀、奥氮平、氟西汀进行治疗，结果显示奥氮平联合氟西汀组的缓解率为25.5%，氟西汀组的缓解率为17.3%，奥氮平组的缓解率为14%，联合用药时缓解率更高，最常见的不良反应为体重增加、食欲增加、口干、嗜睡、疲劳、头痛和周围水肿。
　　奥氮平通过选择性结合中脑边缘系统D1、D4受体，促进前额脑皮层释放多巴胺、去甲肾上腺素，同时阻止5-HT2A、5-HT2C受体活化，临床治疗过程中能有效缓解患者抑郁、焦躁的情绪以及社会功能减退、情感淡漠等症状。
　　4 抗抑郁联合喹硫平
　　喹硫平虽为第二代抗精神病药，但该药也拥有针对老年抑郁患者的单药治疗证据，尤其是伴有睡眠紊乱者。Katila等[29]对338例年龄≥66岁的老年抑郁患者进行随机双盲安慰剂对照研究，结果显示使用喹硫平治疗9周后，治疗组在MADRS评分、HAM-D评分、HAM-A评分、匹兹堡睡眠质量指数全球、疼痛视觉模拟量表评分均显著优于安慰剂，应答率及临床治愈率同样优于安慰剂，最常见的不良反应为嗜睡、头痛、口干和头晕，体重和实验室检查指标改变不明显。Montgomery等[30]在上述基础上加入对焦虑、睡眠障碍和疼痛水平基线的亚组评估，对338例年龄≥66岁的老年抑郁患者进行随机安慰剂对照研究，使用喹硫平治疗9周后，治疗组在MADRS减分显著优于安慰剂，在所有分析的亚组中治疗组反应率均高于安慰剂组，与基线水平的焦虑、睡眠障碍和疼痛差异无统计学意义（P>0.05）。喹硫平作为单药150 mg/d治疗6周显示MADRS总分和抑郁症状与安慰剂相比有显著改善，喹硫平300 mg/d和度洛西汀与安慰剂相比，缓解率显著较高，但喹硫平150 mg/d则无此现象，最常见不良事件是口干、镇静和嗜睡[31]。
　　喹硫平对5-HT2受体具有高度亲和力，对D2、D3、组胺、α1受体具有较高亲和力，α2受体亲和力较低，对胆碱能M受体基本没有亲和力，可抑制5-HT2A和α2受体，导致DA脱抑制性释放。喹硫平对多巴胺D2受体阻断能力较弱，故较少引起锥体外系反应和高催乳素血症，临床使用日益广泛。
　　5 抗抑郁药联合氨磺必利
　　于慧等[32]对92例老年抑郁症患者进行研究发现，给予老年患者度洛西汀联合氨磺必利进行治疗，6周治疗的显效率显著高于单用度洛西汀（84.78% vs 58.70%），痊愈率亦是如此，HAMD减分率及90项症状自评量表躯体化评分从治疗后4周明显高于单用度洛西汀，一直保持到研究结束。王程辉等[33]对92例老年抑郁患者进行研究显示，给予老年患者文拉法辛联合氨磺必利进行治疗，6周治疗的HAMD减分率显著高于单用文拉法辛，而且可以有效地改善老年抑郁症患者的焦虑躯体化症状、认知障碍、阻滞和睡眠障碍，而对体质量未产生明显影响。周振和等[34]通过类似研究，并且加入了P300测试，结果与上述一致，P300各成分明显恢复，尤其是反映大脑感知容量以及兴奋性的指标-波幅的恢复，从神经电生理角度证实药物治疗能够改善患者认知功能。提示P300对老年期抑郁症治疗效果具有客观的评价作用。
　　氨磺必利是一种选择性多巴胺能D2和D3受体阻断剂，能选择性地与边缘系统D2、D3受体结合。低剂量时主要阻断D2、D3突触前自身受体为主，消除突触前抑制，使DA进入间隙量增加，缓解阴性症状;能竞争性拮抗5-HT7A受体，抑制突触前5-HT1A自身受体使受体脱敏，增加突出后5-HT水平，是其抗精神分裂和抗抑郁作用的分子基础，同时对D1、D4、D5受体几乎无亲和力，且对5-羟色胺、肾上腺素能、组胺、胆碱能受体亦无亲和力，对纹状体DA受体阻断不明显，因此其具有较高的疗效和较好的耐受性。
　　老年抑郁患者特别是重度和难治性抑郁患者有55%～58%对SSRI或SNRI治疗无应答，使用另一种抗抑郁药，或联合两种或更多种精神药物的现象极为普遍，特别是非典型抗精神病药，是一些常用的治疗抑郁症的方法。国内外研究发现非典型抗精神病药如阿立哌唑、奥氮平、利培酮、喹硫平、氨磺必利与抗抑郁药合用治疗老年抑郁疗效好、显效快，可明显改善老年抑郁症患者病情，与抗抑郁药联用治疗老年抑郁有临床应用价值。但至于长期治疗时抗精神病药用多大剂量，多长时间，疗效及耐受性是否有优势，仍缺乏证据。国内的研究多是将非典型抗精神病药直接用于老年抑郁患者作为增效治疗，也有单独使用取得良好疗效研究，但这方面的证据相对较少，而国外的研究对象为老年抑郁中的难治性或重度患者，一般性老年抑郁患者仍然提倡单用临床一线抗抑郁药。临床实践中，抗精神病药的剂量相对较小，因此，对于体质较差或年龄较大的老年患者，应使用稍低的剂量。由于老年群体的特殊性，需关注联合用药后的安全性和不良反应，国内外研究均提到，老年抑郁患者服用抗精神病药后不良反应多数可以耐受，然而，FDA针对抗精神病药的黑框警告称，用于老年痴呆患者时，此类药物与一系列严重不良事件相关，如心脏相关事件所导致的死亡、感染等，有研究显示抗精神病药物相对安慰剂死亡人数更多。Bareis等[35]的研究显示，对于仅使用精神药物的40岁以上个体，所使用的精神药物每增加一种，客观平衡能力受损风险升高35%，进而可能造成跌倒等不良转归，使用抗精神病药者存在平衡能力受损的比例最高（60.4%），而且联用精神药物与平衡能力受损的风险不仅相关，且呈现量效关系，对于已经存在跌倒高危因素的老年患者，上述发现将影响联用精神药物的成本收益比，临床中需加以考虑。文献[36]针对临床医生的调查中，76.3%的受访医生表示，希望能有研究者开展相关大型随机对照研究，以指导难治性老年抑郁症的增效治疗及换药，还需要探索拥有某些特征的患者能从哪些具体的增效治疗中获益，以实现个体化的增效治疗，为此研究尤为迫切。 　　參考文献
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　　（收稿日期：2018-10-22） （本文編辑：张爽）
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