缺血性脑卒中的抗凝治疗

来源:用户上传      作者:杨雪 王德任 刘鸣

　　抗凝药物用于治疗急性缺血性脑卒中已有70多年历史，其作为缺血性脑卒中预防和治疗手段之一，是脑卒中领域最受争议的药物[1]。抗凝治疗因其预防脑梗死复发的效果和导致出血的副作用都显而易见，故哪些患者可从中获益（利大于害）、何时开始进行治疗一直都是研究的热点，新型口服抗凝药物的研发也在近年取得了突破性进展[2]。因此，本文对抗凝治疗在缺血性脑卒中预防和治疗中应用的研究历程进行综述，简介目前抗凝治疗在缺血性脑卒中的应用现状、研究进展与进一步研究方向，期望在缺血性脑卒中抗凝管理方面规范临床医生的临床实践，有利于辅助临床研究者明确进一步的研究方向。
　　1 传统抗凝药物防治研究历程
　　抗凝治疗药物包括静脉和口服药物，静脉药物主要指普通肝素和低分子量肝素等;口服药物主要指维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）与非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（non–vitamin K antagonist oral anticoagulation，NOAC）。NOAC也可称为新型口服抗凝药;其他抗凝治疗药物均可称之为传统抗凝治疗药物，其典型代表为华法林。本文重点回顾传统抗凝治疗药物对缺血性脑卒中防治效果的研究历程。
　　20世纪初，美国约翰斯霍普金斯医院名为Mclean的医学生首先发现抗凝化合物[3]。随后Link等发现了一种天然香豆素，这种天然香豆素是牛草腐烂后形成的一种物质，可以引起牛的出血[4]。20世纪50年代，临床医生开始对短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、进展性脑卒中和完全性脑卒中使用抗凝剂进行治疗[5]。1962年发表了第一个抗凝剂治疗各种缺血性脑卒中效果的随机对照试验研究，但令人遗憾的是该研究结果没有证明其疗效[6]，人们曾一度对抗凝剂在脑卒中的应用失去兴趣。后有学者认识到上述试验开展于CT问世以前，当时很难准确区别缺血与出血，且早期的研究方法结果的可靠性较差。随着对脑卒中防治的重视和CT的普及，研究者于上世纪90年代再次燃起对抗凝剂的临床研究热情。抗凝剂在心房颤动患者中预防脑卒中的效果被证明后，更加鼓舞了研究者们，先后进行了多项临床试验，逐渐明确了抗凝治疗的适应证。
　　对于缺血性脑卒中发生后是否使用抗凝治疗应根据患者是急性期或非急性期，有无心房颤动，有无出血倾向等问题来决定。关于这些问题的研究证据如下：
　　1.1 缺血性脑卒中急性期使用抗凝剂的效果与安全性 目前研究提示缺血性脑卒中急性期使用抗凝剂弊大于利。2015年Sandercock等[7]对缺血性脑卒中患者急性期（发病后14天内）启动抗凝治疗效果和安全性进行meta分析，该研究纳入了24个随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），共包括23 748例患者，纳入研究使用的抗凝劑包括：普通肝素（8个RCT：6个皮下给药，2个静脉给药）、低分子肝素（8个RCT）、类肝素（3个RCT：2个皮下给药，1个静脉给药）、口服VKA（2个RCT：1个为双香豆素，1个为苯茚二酮）、凝血酶抑制剂（3个RCT：2个为MD805，1个为阿加曲班）。该研究结果发现缺血性脑卒中患者急性期启动抗凝治疗并无近期或远期利大于害的净效益;急性期抗凝治疗虽可降低脑卒中复发风险、深静脉血栓形成和肺栓塞发生风险，但也明显增加了颅内、颅外出血风险。2002年Berge等[8]还对缺血性脑卒中患者急性期（发病后14天内）使用抗凝治疗与抗血小板治疗相比的效果和安全性进行meta分析，纳入了4个较高质量的RCT（16558例患者），纳入研究使用的抗凝剂包括：普通肝素（2个RCT;均为皮下注射）、低分子肝素（2个RCT），所有纳入研究的对照组均采用阿司匹林。结果提示缺血性脑卒中急性期给予抗凝治疗并不优于抗血小板治疗，但低剂量普通肝素联合阿司匹林可能存在微弱的降低脑卒中复发和脑卒中早期死亡的作用，还需进一步研究。2017年Sandercock等[9]在上述研究基础上进一步研究了缺血性脑卒中患者急性期（发病后14天内）使用低分子肝素或类肝素与普通肝素相比是否可降低死亡或残疾风险，纳入了9个RCT（3137例患者），该研究采用自随机开始6个月内死亡或日常活动需要帮助的患者比例为主要结局指标，发现纳入研究均未报道该主要结局指标从而无法进行分析评价。对次要结局指标的分析提示，除了低分子肝素或类肝素比普通肝素在预防深静脉血栓形成方面更有效以外，没有证据证实在缺血性脑卒中发生后14天内给予抗凝治疗有其他治疗效果，且预防深静脉血栓形成的效果可能被增加的颅内出血或主要颅外出血所抵消。故当前没有证据支持低分子肝素能降低急性缺血性脑卒中患者的死亡或残疾风险，不推荐脑卒中急性期常规使用低分子肝素进行抗凝治疗。
　　因此，目前研究均提示缺血性脑卒中患者急性期给予抗凝治疗，不能取得明确而有效的降低死亡或残疾以及预防脑卒中复发的效果，而且不同类型、剂量、给药途径的抗凝剂之间不存在治疗效果及安全性差异。对大多数缺血性脑卒中患者不推荐无选择地进行急性期抗凝治疗。低剂量普通肝素联合阿司匹林微弱的降低脑卒中复发及死亡率的作用还需要更多的大型RCT结果的证实。
　　1.2 缺血性脑卒中二级预防使用抗凝剂的效果与安全性 缺血性脑卒中急性期后长期二级预防是否需要使用抗凝剂，主要取决于患者有无心房颤动。心房颤动患者是抗凝治疗的主要受益者。
　　对于已发生TIA或缺血性脑卒中的心房颤动患者，抗凝治疗预防脑卒中疗效优于阿司匹林的治疗地位已经确立。2004年Saxena等[10-11]分别评估了抗凝治疗与安慰剂和抗血小板治疗（主要是阿司匹林）比较对已发生TIA或缺血性脑卒中的心房颤动患者二级预防的相对效果，两个研究均发现：无论是与安慰剂还是与抗血小板治疗相比，华法林治疗可明显降低复发性脑卒中风险和全部血管事件风险，且没有明显增加颅内出血风险。2007年 Hart等[12]对非瓣膜性心房颤动患者行抗栓治疗预防脑卒中的效果的meta分析，纳入了更多研究（29个RCT，28044例患者），分析显示：与抗血小板治疗相比，剂量调整华法林可使脑卒中复发相对风险降低39%;与抗血小板治疗相比，剂量调整华法林对脑卒中二级预防的需治疗患者数（number needed to treat，NNT）为24。这些研究证实了华法林在伴心房颤动的缺血性脑卒中患者二级预防中效果明显优于抗血小板药物，奠定了华法林在心源性缺血性脑卒中二级预防中的地位。 　　然而，对于已发生TIA或缺血性脑卒中的非心源性栓塞患者，抗凝治疗预防脑卒中效果并不优于抗血小板治疗。2009年Sandercock等[13]的研究系统评价纳入了11个随机或半随机试验，评估对既往有非心源性缺血性脑卒中或TIA患者给予长期抗凝治疗（至少1个月）是否可获益。研究结果显示：长期的抗凝治疗并不能降低患者的病死或残疾率，也不能预防缺血性脑卒中复发;相反，长期抗凝治疗还增加致命性颅内出血风险和主要颅外出血风险。该研究提示，对非心源性缺血性脑卒中或TIA患者的二级预防，不推荐使用抗凝剂治疗。2012年De Schryver等[14]的研究系统评价收集了8个高质量RCT（包括5762例既往6个月内有TIA或小卒中的患者），比较了进行长期（大于6个月）口服VKA治疗与抗血小板治疗对动脉源性缺血性脑卒中二级预防的效果及安全性，并且进行亚组分析。结果提示对于推测为动脉原因引起的TIA或小卒中患者的二级预防，有充分的证据显示任何剂量的VKA均不比抗血小板治疗更有效;且中等强度和高强度的抗凝治疗明显增加出血风险。
　　由此可见，对已发生TIA或缺血性脑卒中的心房颤动患者，在兼顾安全性的同时，可行抗凝治疗预防脑卒中的复发;对其他非心源性脑卒中患者，抗凝不应作为常规治疗来预防脑卒中的复发。
　　1.3 缺血性脑卒中一级预防使用抗凝剂的效果与安全性 脑卒中的一级预防是针对有脑卒中风险但尚未发生脑卒中的患者，干预可改变的危险因素从而降低脑卒中的发生。Aguilar等[15]2005年系統评价研究了口服抗凝剂，对既往无脑卒中史和TIA史的非瓣膜性心房颤动患者脑卒中一级预防的效果和安全性，共纳入5个RCT（2313例患者）。结果显示调整剂量华法林（INR范围2～3）可以有效降低非瓣膜性心房颤动患者发生脑卒中、致残或致死性脑卒中以及死亡等风险，且没有明显增加出血风险。Aguilar等[16]2007年还研究了口服抗凝剂与抗血小板治疗相比对既往无脑卒中史和TIA史的非瓣膜性心房颤动患者预防主要血管事件的相对效果，该系统评价共纳入了8个RCT（9598例患者）。结果提示与抗血小板治疗相比，调整剂量华法林等抗凝治疗可使非瓣膜性心房颤动患者脑卒中风险、致残性脑卒中风险和其他主要血管事件风险降低约三分之一。这两个系统评价提示，对非瓣膜性心房颤动患者这一高危人群，应该进行调整剂量华法林口服抗凝治疗以进行缺血性脑卒中的一级预防。
　　2 新型口服抗凝药防治研究的突破性进展
　　虽然传统口服抗凝药如华法林在心源型脑梗死二级预防、非瓣膜性心房颤动脑梗死高危患者一级预防方面的疗效已获肯定和广泛认可，但是其起效缓慢、需频繁监测调整剂量、易受其他药物与食物的影响等局限性，促进了目前新型口服抗凝药的研发，并取得了突破性进展[17]。新型口服抗凝药主要是NOAC，根据作用靶点可分为两类：（1）直接凝血因子Xa抑制剂，如阿哌沙班（Apixaban）、利伐沙班（Rivaroxaban）和依度沙班（Edoxaban）;（2）直接凝血酶抑制剂，如达比加群（Dabigatran）。与华法林相比，NOAC优点有：起效快，半衰期短，与食物药物酒精等的相互作用少，效果与安全性的获益风险比高，不需常规频繁监测凝血功能即可获得预期抗凝效果等。其缺点有：不能用于伴机械性心脏瓣膜患者;胃肠道出血风险较高;目前还没有研发出检测这类药物对凝血功能影响的方法，对肾功能不全患者有潜在的毒副作用，没有针对这类药物的解毒剂等。
　　2.1 NOAC对心房颤动患者脑卒中预防的效果和安全性 目前有四项三期临床试验证实了NOAC（与华法林对比）对心房颤动患者预防脑卒中的效果和安全性，分别是RE-LY试验（达比加群）[18]、ROCKET-AF试验（利伐沙班）[19]、ARISTOTLE试验（阿哌沙班）[20]、ENGAGE AF-TIMI 48试验（依度沙班）[21]。Christian 等[22]2014年对NOAC与华法林相比的效果和安全性进行了系统评价，最终纳入了上述4个试验共71 683例患者，结果显示与华法林相比，NOAC明显降低了脑卒中、颅内出血和病死等风险，主要出血风险与华法林相似，胃肠道出血高于华法林。López-López等[23]2017年也对4种NOAC、华法林、抗血小板药物对预防心房颤动患者脑卒中的相对效果进行了网状meta分析及经济学评价，最终纳入了23个RCT（94656例患者），结果同样显示NOAC降低了颅内出血及病死风险，仅胃肠道出血高于华法林，NOAC对心房颤动患者预防脑卒中的效果与华法林相似，但出血风险更低;该研究还提示阿哌沙班预防效果与安全性排名最高，与华法林相比阿哌沙班更经济有效。这些研究奠定了NOAC在心房颤动患者中预防脑卒中的地位，目前各国指南也推荐NOAC可作为预防心房颤动患者发生脑卒中事件的首选药物[2，24]。
　　2.2 NOAC对缺血性脑卒中急性期的治疗效果和安全性 虽然NOAC已成为预防心房颤动患者缺血性脑卒中事件的首选药物，但其是否可用于治疗急性缺血性脑卒中的研究证据有限，还有待进一步研究。急性脑卒中rtPA联合阿加曲班治疗试验-1（argatroban with recombinant tissue olasminogen activator for acute stroke，ARTSS-1）探索了rtPA联合阿加曲班治疗颅内动脉近端闭塞导致的脑卒中的安全性[25]，结果提示rtPA联合阿加曲班治疗可能安全可行;与单独rtPA静脉溶栓相比，联合治疗可能会使血管完全再通机会增多。随后进行了二期临床随机对照试验[26]，ARTSS-2将接受标准剂量rtPA静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者（90例）随机分为接受阿加曲班组或对照组;阿加曲班给药方式为首剂100 μg/kg静脉注射，随后低剂量组1 μg/（kg·min）或高剂量组3 μg/（kg·min）静脉输注48 h;结果发现，症状性颅内出血在对照组、低剂量组、高剂量组的发生率相似，提示rtPA联合阿加曲班治疗没有增加症状性颅内出血发生风险，可进一步行三期临床试验研究联合治疗的效果。 　　3 心房顫动患者发生急性缺血性脑卒中后何时重启/启动抗凝治疗
　　目前关于这一问题缺乏研究证据，有待进一步研究。2013年欧洲心律学会（European Heart Rhythm Association，EHRA）非瓣膜性心房颤动患者NOAC使用的实用指南推荐[27]：缺血性脑卒中后重启抗凝取决于梗死面积大小;如果梗死面积小，预期早期继发性脑出血风险不会明显增加，则与VKA重启原则相似，可以重启NOAC抗凝治疗;但是，目前缺乏何时重启抗凝治疗的临床研究证据。部分学者支持1-3-6-12原则：TIA发作1 d后即可重启抗凝治疗，小的非致残性脑梗死3 d后可重启抗凝治疗，中度脑梗死6 d后可重启抗凝治疗，而梗死面积大的重度脑梗死发病2周内（甚至3周）不应重启抗凝治疗。尽管缺乏研究进展，2016年欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）心房颤动患者管理指南在2013年指南基础上稍加细化后推荐[28]：仍建议使用1-3-6-12原则，TIA发作1 d后即可重启抗凝治疗，轻度脑梗死（NIHSS < 8分）3 d后可重启抗凝治疗，中度脑梗死（NIHSS 8-15分）6 d后可重启抗凝治疗，重度脑梗死（NIHSS≥16分）12 d后可重启抗凝治疗;脑梗死后重启抗凝治疗前应考虑支持或不支持早期启动抗凝治疗的临床因素;中、重度脑梗死启动抗凝治疗前建议分别在第6 d、第12 d进行头颅CT或MRI检查评估有无出血转化。2018年EHRA心房颤动患者NOAC使用的实用指南还是明确指出因缺乏大样本研究数据[2]，故目前推荐主要基于专家共识;缺血性脑卒中后是否重启抗凝治疗必须权衡复发性缺血性脑卒中风险和继发性出血风险;TIA发作1 d后如头颅影像学排除颅内出血即可重启抗凝治疗;轻度脑梗死，如果预期梗死面积不足以明显增加继发性脑出血风险，3 d后可重启抗凝治疗;在重启抗凝治疗前24 h内复查头颅CT或MRI，如能排除继发性出血，中度脑梗死6～8 d后可重启抗凝治疗，重度脑梗死12～14 d后可重启抗凝治疗。然而，2019年美国心脏学会（American Heart Association，AHA）和美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）急性缺血性脑卒中早期管理指南[29]并未作出类似推荐，该指南主要根据一个多中心前瞻性队列研究结果作出如下推荐：对大多数伴心房颤动的急性缺血性脑卒中患者，在发病后4～14 d启动口服抗凝治疗是合理的。
　　4 总结与展望
　　从临床实践角度看：缺血性脑卒中急性期使用抗凝剂弊大于利，急性期给予抗凝治疗不能取得明确而有效的降低死亡或残疾与预防脑卒中复发的效果，而且不同类型、剂量、给药途径的抗凝剂之间不存在治疗效果及安全性差异，故对大多数缺血性脑卒中患者不推荐无选择地进行急性期抗凝治疗。急性缺血性脑卒中后何时重启/启动抗凝治疗也有待进一步研究，对大多数伴心房颤动的急性缺血性脑卒中患者，在发病后4～14 d启动口服抗凝治疗是合理的，也可经验性根据EHRA指南推荐的1-3-6-12原则。缺血性脑卒中一级预防和二级预防方面，对伴心房颤动的患者在兼顾安全性的同时，可行抗凝治疗预防脑卒中发生或复发;对其他非心源性脑卒中患者，抗凝不应作为常规预防性治疗措施。近年来NOAC已成为预防心房颤动患者缺血性脑卒中事件的首选药物之一，但尚不能用于急性缺血性脑卒中的治疗。
　　从临床研究角度看：缺血性脑卒中急性期方面，未来研究可在目前研究基础上进一步探索阿加曲班、达比加群等凝血酶抑制剂，或利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等凝血因子Xa抑制剂对缺血性脑卒中急性期的效果和安全性。也可考虑选择某些亚组患者进行研究，如研究急性脑梗死发病后更早时间内（如3 h内）启动抗凝治疗的效果和安全性，研究大动脉源性脑梗死或伴同侧颈内动脉严重狭窄的急性脑梗死患者接受抗凝治疗的效果和安全性等;对少数特殊急性缺血性脑卒中患者（如放置心脏机械瓣膜）是否进行抗凝治疗，可进行预测模型或量表研究，来筛选出血风险较小、致残性脑栓塞风险高的抗凝治疗可能获益的患者。缺血性脑卒中一级或二级预防方面，华法林需要监测INR来调整剂量，临床使用很不方便，如何能在日常临床实践中提高华法林患者的依从性以及INR达标率和达标时间，准确判断或预测华法林相关脑出血发生风险等都是应继续研究的内容。此外，继续探索其他更好的不需调整剂量、使用方便、价格便宜、依从性好的口服抗凝药仍是当前的研究热点。对非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗时发生急性脑梗死或颅内出血等事件后重启抗凝时间也需进一步研究。
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　　（收稿日期：2019-12-16）
　　（本文編辑：林雪怡）
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