炎性反应在瘢痕疙瘩发生发展中的作用及机制研究

来源:用户上传      作者:邓雨萌 雷霞

　　[摘要]瘢痕疙瘩即一种过度生长的异常瘢痕组织，一般是在伤口愈合后形成的，通常具有较高的复发性，其早期通常伴有炎性浸润区，这些炎性浸润区的炎症反应会在一定程度上促使成纤维细胞的过度增殖、成纤维细胞产物的增多及一些与炎性反应相关的细胞因子的高表达，故瘢痕疙瘩与炎症反应有着密不可分的关系。近年来研究瘢痕疙瘩的炎性反应成为瘢痕疙瘩发病及治疗研究的一大方向。本文从炎性反应所导致的成纤维细胞的增殖过度，以及与成纤维细胞增生和炎性反应相关细胞的因子，例如：PDGF、TGF-β、IGF-1、HIF-1和过度增殖的成纤维细胞所分泌的胶原蛋白导致的代谢异常这三大方面来阐述瘢痕疙瘩与炎性反应的相关性，从而进一步说明炎性反应在瘢痕疙瘩发展中的作用及机制。
　　[关键词]瘢痕疙瘩;炎症反应;成纤维细胞;细胞因子
　　Abstract： Keloid is an abnormally growing scar tissue that is usually formed after wound healing. It usually has a high recurrence.It is also usually accompanied by inflammatory infiltration areas in the early stage. The inflammatory response in these inflammatory infiltration areas will promote the excessive proliferation of fibroblasts， the increase of fibroblast products， and the high expression of some cytokines related to the inflammatory response to a certain extent. Therefore， keloids have an inseparable relationship with inflammation. In recent years， researches on the inflammatory response of keloids have become a major direction for the research on the pathogenesis and treatments of keloids. Through this hot spot， this article will focus on the excessive proliferation of fibroblasts caused by inflammatory reactions and factors related to fibroblast proliferation and inflammatory responses， such as： PDGF， TGF-β， IGF-1， HIF -1 and metabolic abnormalities caused by collagen secreted by overgrowthed fibroblasts to explain the correlation between keloid and inflammatory response， and further explain the role and mechanism of inflammatory response in keloid development.
　　Key words： keloid; inflammatory response; fibroblasts; cytokines
　　瘢痕疙瘩是成纖维细胞增生的瘢痕组织，有着“肿瘤样生长”的倾向，故而它也被称作为“瘢痕瘤”，通常伴有早期炎症性浸润区，这些炎症细胞浸润到周围的正常皮肤而且没有退行性改变，刺激成纤维细胞过度增殖。有的学者认为瘢痕疙瘩是一种慢性的炎症反应[1]。而炎症与多种因素相关，近年来的研究表明，最主要的是与成纤维细胞的过度增生有关，炎症可以刺激成纤维细胞的增生，促使创面愈合，当其过度增生时，则形成了所谓的病理性瘢痕或者瘢痕疙瘩。同时成纤维细胞的过度增生又与IGF-1、HIF-1、PDGF、TGF-β细胞因子有关，过度增生的成纤维细胞可以使得胶原蛋白代谢异常。但瘢痕疙瘩中的慢性炎症不消退仍是一大难题。
　　1  成纤维细胞的增殖过度
　　瘢痕的形成是成纤维细胞分裂、增殖，产生了细胞外基质而来的。当成纤维细胞过度增生出现浸润性时，形成瘢痕疙瘩。有研究显示成纤维细胞是炎症发生的重要机制[2]。机体中的成纤维细胞通过刺激物质的激活达到活化[3]，然后分泌多种炎性介导因子，例如：IL-6、IL-8等，通过这些来调节炎症的浸润和消退[4]。这与瘢痕的慢性炎症表现有密切的关系。另一方面，Vincent[5]曾提出，瘢痕疙瘩中的成纤维细胞是具有肿瘤细胞的生物能特性的，这能够说明瘢痕疙瘩中成纤维细胞的过度增生，也说明了瘢痕疙瘩慢性炎症的不消退。还有研究表明槲皮素有着抗组织纤维化的作用，所以对成纤维细胞也有一定的抑制生长作用[6]。而且槲皮素可以提高成纤维细胞对放疗的敏感性，将槲皮素联合放疗可以降低瘢痕疙瘩内乏氧诱导因子在细胞核内的堆积，从而达到降低瘢痕疙瘩的复发率[7]。成纤维细胞过度增生作为瘢痕疙瘩炎症反应的一方面，虽然目前机制仍尚不明确，但是若能抑制成纤维细胞的过度增生，或许可以在一定程度上抑制瘢痕疙瘩的发生，再者成纤维细胞的过度增生是炎症的一个结果，这为瘢痕疙瘩的炎性学说提供了一定的理论依据。在未来的研究中对瘢痕疙瘩的成纤维细胞进行基因上的调控及研究可能会成为一大热门方向[8]。 　　2  细胞因子
　　2.1 血小板衍生生长因子（PDGF）：巨噬细胞的M2型是分泌PDGF的主要细胞，它的表面有着PDGF的受体，故PDGF可以调节巨噬细胞的激活，使得巨噬细胞趋化至瘢痕附近，产生更多的胶原蛋白[9]。而巨噬细胞的M1型是促进炎症产生的，分泌炎性因子如：IL-12和TNF-α[10]。可以得出的是PDGF激活了巨噬细胞，然后巨噬细胞聚集在伤口附近促进慢性炎症的反应，同时M1型分泌炎性因子，加重瘢痕疙瘩的炎症反应。国内有研究检测过瘢痕疙瘩皮损处所表达的PDGF受体α和β亚单位，结果显示会明显高于正常。虽然创伤修复过程中PDGF表达增高是短暂性的，但在瘢痕疙瘩中的高表达却是持续性的[11]。PDGF 的过度表达在促进了血管内皮细胞的生长和增殖的同时也在一定程度上诱导了微血管的形成。大面积的微血管生成是造成乏氧环境的重要成因，乏氧环境是最能反映炎性的[12]。而瘢痕疙瘩中成纤维细胞过度增殖也是因为PDGF的持续性高表达，可以说PDGF的持续性高表达为其炎性反应持续的不减退提供了依据。故在治疗上可以采取抑制PDGF高表达的治疗方式。川芎嗪就可用来抑制血管的增生及炎性物质的粘附[13]。虽然疗效暂不确定，且瘢痕疙瘩具有高复发性，这样的治疗方式是否可以降低复发率这点并不明确，但是这可提供以后的治疗瘢痕疙瘩的新途径。
　　2.2 转化生长因子（TGF-β）：TGF-β是瘢痕疙瘩发病机制中最密切相关的细胞因子。有研究显示成纤维细胞对TGF-β十分敏感[10]。不仅如此TGF-β还与EMT（上皮细胞间质化）有关，过度的炎症让TGF-β通路调节失效，可以使得本该正常的EMT亚稳态失衡，导致间质形成细胞停滞在亚稳态的状态下，不能向稳定的上皮细胞表型进展，最终导致了病理愈合和局部纤维增生，另一方面则是TGF-β分泌的因子（如：IL-6）可以间接通过炎症微环境的信号通道促成纤维化。EMT的表型不受靶向疗法的控制，故现有的靶向疗法仅能短期抑制成纤维细胞的增殖，治疗上除了干预成纤维细胞的活性外，还应当干预EMT表型的转变[14]。就目前来看这仍是一大难题。由TGF-β起主要作用的特发性肺纤维化中，可以运用抗纤维化的药物例如吡非尼酮来组织肺脏组织的纤维化，该药物可以抑制TGF-β的活性但机制未知，肾纤维化中也有同样的抗TGF-β的疗法[15]。由此可知，TGF-β诱导的纤维化并不局限于皮肤组织内，其他器官也可发生纤维化，将运用到治疗其他器官纤维化的方法应用在皮肤纤维化上，未尝不是一种创新。
　　2.3 胰岛素样生长因子（IGF-1）：同时也被称作生长介素和促生长因子的胰岛素样生长因子，作用为可以抑制细胞凋亡，发挥促进生长发育和物质代谢。国内研究认为：在病理性瘢痕的形成过程中，IGF-1起到一个促纤维化效应和丝裂原效应，机体受到外伤后局部炎症刺激成纤维细胞的增殖。是形成瘢痕疙瘩的重要因素之一[16]。再加之有研究中表明IGF在其浸润部和增生部的表达显著高于老化部[17]。使得瘢痕疙瘩具有了类肿瘤样生长的特性。杨志勇等[18]用ELISA 法检测瘢痕疙瘩成纤维细胞及正常皮肤成纤维细胞培养基中 IGFBP-3 的含量，得到了在瘢痕疙瘩成纤维细胞中IGFBP-3 的含量明显增加的结论。IGFBP-3可以增强IGF-l的作用 ，促进细胞增殖[19]。同时，在其另一次试验研究中则是以MTT法测定IGFBP-3对成纤维细胞的增殖的影响，又得到了IGFBP-3有促成纤维细胞活化的效果;还证实了IGFBP-3在瘢痕疙瘩成纤维细胞持续过量胶原分泌的异常状态中发挥了一定的中介作用[18]。既然IGF-1促进了成纤维细胞的增长，且成纤维细胞与炎症反应密切相关，故可认为IGF是影响其炎症的深层次原因。目前瘢痕疙瘩的常规治疗方法中并未提及到抑制IGF-l作用的方案，既然IGF-l可以影响成纤维细胞的生长，这不乏是一个新的研究方向。
　　2.4 乏氧诱导因子（HIF-1）：它是在缺氧条件下的效应分子。连续缺氧的环境可以增加其表达[20]。加之瘢痕组织充血，容易引起感染，瘢痕本身也存在着慢性炎症[21]，故组织中的炎性因子高于其他组织。HIF-1α可以促进新血管形成、炎症和细胞凋亡的抑制，而瘢痕疙瘩可分为缺氧中心区和常氧边缘区，在中心区的HIF-1α表达明显增高[22]。我們已知的是血管的新生贯穿于整个创伤的修复的全过程，在增生期的时候血管的新生活跃，但通透性差，使得组织处于一种乏氧的状态[23]。瘢痕疙瘩组织中的新生血管较多，所以瘢痕疙瘩不会像成熟期瘢痕转变，慢性炎症也不会消退。国内还有研究表明，HIF-1α也是瘢痕疙瘩对放疗效果不敏感的重要原因，在剔除掉HIF-1α成纤维细胞对放疗更加敏感[24]。同时，HIF-1α的拮抗剂（2-ME2）也的确有使瘢痕疙瘩体积变小，纤维组织更为疏松的效果[25]。另一治疗方案则是利用肉毒毒素来抑制血管形成，抑制瘢痕细胞增殖，减轻局部炎症反应，与其作用相同的则是冷冻，冷冻可直接破坏血管，使血流瘀滞，抑制炎性反应[26]。总的来说，血管的新生与HIF-1因子相关，若想抑制瘢痕疙瘩的炎性反应，需抑制HIF-1的表达，作为治疗，HIF-1α的拮抗剂可从源头上治疗，但肉毒毒素可以抑制血管形成，故两者均可在治疗上使用。
　　3  胶原蛋白代谢异常
　　作为细胞外基质主要成分之一的胶原蛋白，同时在皮肤的结构中起着不可替代的作用，为成纤维细胞所分泌。从上文中提及炎症反应与成纤维的增殖有一定的关系，胶原蛋白作为其分泌的物质也能够从一定程度上反映炎症。具体来说，瘢痕疙瘩主要为Ⅰ型胶原的沉积加上Ⅲ型胶原蛋白的表达减少，且Ⅲ型胶原主要分布在组织的外周部及基底部[27]。同时，国内的研究结果显示如若下调胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ的表达可降低组织的纤维化程度[28]。5-氟尿嘧啶可以干预成纤维细胞的增殖，但有一定的时间限制，研究表明在10min是抑制效应可以达到最大化。故可将5-氟尿嘧啶通过病灶部位的注射来抑制成纤维细胞的增生[29]。近年来，中草药方面也有学者进行一定的研究，得出了五倍子、蜈蚣可以抑制成纤维细胞的增殖和其分泌胶原蛋白的能力，虽然机制不明，但不乏是一个新的治疗方式[30]。胶原蛋白的代谢异常可以造成组织的纤维化，也可以维持瘢痕疙瘩组织中的炎性环境。 　　4  小结
　　瘢痕疙瘩的慢性炎症的发生是多种作用共同的结果。不单与成纤维细胞的过度增生、细胞因子：IGF-1、HIF-1、PDGF、TGF-β、胶原蛋白代谢异常有关，还与另一些因素密不可分，本文仅选取了其中研究最多的幾项进行说明。目前来讲，瘢痕疙瘩的发病机制虽尚不明确，但与炎性反应密不可分，目前与抑制炎症反应相关的治疗主要为醋酸曲安奈德联合利多卡因局部封闭注射治疗或单纯外用卤米松激素软膏等治疗手段来抑制瘢痕疙瘩的炎症反应。以上两种方案虽然可在临床上广泛应用但均具有较高的复发性，可以缓解患者的病情，但不能从根本上抑制瘢痕疙瘩的发生。若能清楚瘢痕疙瘩的发生与炎性反应之间的关系，那么就可以从病机上入手，抑制瘢痕疙瘩的发生，具体的治疗方案且相应的疗效虽尚不明确，但在之后的研究中可着重研究。
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　　[收稿日期]2019-11-06
　　本文引用格式：邓雨萌，雷霞.炎性反应在瘢痕疙瘩发生发展中的作用及机制研究[J].中国美容医学，2020，29（4）：167-169.
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