非布司他对高尿酸血症痛风患者血清炎症因子及血管内皮细胞的影响及疗效观察

来源:用户上传      作者:

　　[摘要] 目的 探討非布司他对高尿酸血症痛风患者血清炎症因子及血管内皮细胞的影响及疗效观察。 方法 选取2017年1月～2019年1月我院内科门诊治疗高尿酸血症痛风患者90例，随机分为观察组（n=45）和对照组（n=45）。对照组予口服别嘌呤醇片300 mg/次，3次/d。观察组予口服非布司他片40 mg/次，1次/d。两组均连用12周。观察两组治疗前后血清炎症因子[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]及血管内皮功能指标[内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]的变化，并比较其临床效果及不良反应。 结果 治疗12周后，两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均显著下降（P<0.01或P<0.05），且观察组下降值与对照组相比更显著（P<0.05）;同时两组血清ET-1水平显著下降，NO水平显著上升（P<0.01或P<0.05），且观察组变化值与对照组相比更显著（P<0.05）;观察组临床总有效率较对照组更高（χ2=4.05，P<0.05）。观察组和对照组不良反应发生率分别为4.44%（2/45）和8.89%（4/45），症状均较轻，两组相比差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 非布司他治疗高尿酸血症痛风患者的疗效较别嘌呤醇更确切，安全性较好，不仅可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，控制炎症反应;而且可降低血清ET-1水平，升高NO水平，纠正血管内皮功能紊乱。
　　[关键词] 痛风;高尿酸血症;非布司他;别嘌呤醇片;炎症因子;血管内皮功能
　　[中图分类号] R589.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）10-0122-04
　　[Abstract] Objective To investigate the effect of febuxostat on serum inflammatory factors and vascular endothelial cells in patients with hyperuricemia and gout. Methods 90 patients with hyperuricemia and gout from January 2017 to January 2019 in the outpatient department of our hospital were enrolled. They were randomly divided into observation group（n=45） and control group（n=45）. The control group was given oral allopurinol tablets 300 mg/time， 3 times/d. The observation group was given oral febuxostat 40 mg/time， once/d. Both groups were treated for 12 weeks. The changes of serum inflammatory factors[hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）， tumor necrosis factor（TNF-α） and interleukin（IL-6）] and vascular endothelial function index[endothelin-1（ET-1） and nitric oxide（NO）] were observed before and after treatment. Their clinical effects and adverse reactions were compared. Results After 12 weeks of treatment， serum hs-CRP， TNF-α and IL-6 levels were significantly decreased in the two groups（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease in the observation group was more significant than that of the control group（P<0.05）. At the same time， serum ET-1 levels in two groups were significantly decreased， and NO levels were significantly increased（P<0.01 or P<0.05）. And the change value of the observation group was more significant than that of the control group（P<0.05）. The total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（χ2=4.05，P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group were 4.44%（2/45） and 8.89%（4/45）， respectively， and the symptoms were mild. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion The febuxostat in the treatment of patients with hyperuricemia and gout has more accurate efficacy than allopurinol， and is safer. It can not only reduce the levels of serum hs-CRP， TNF-α and IL-6， but also control the inflammatory response， reduce serum ET-1 levels， increase NO levels， and correct endothelial dysfunction. 　　[Key words] Gout; Hyperuricemia; Febuxostat; Allopurinol tablets; Inflammatory factors; Vascular endothelial function
　　痛风是单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，主要是由于嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍而引起的高尿酸血症，其病情较难控制，常反复发作，治疗颇棘手[1，2]。高尿酸血症痛风的发病机制至今不明，研究发现炎症因子水平异常和血管内皮功能紊乱在其发病中起极其重要的作用[3，4]。非布司他作为一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，治疗高尿酸血症痛风的效果确切，但其对血清炎症因子及内皮功能影响的报道不多[5，6]。本研究观察了非布司他对高尿酸血症痛风患者血清炎症因子及血管内皮细胞的影响及疗效，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2017年1月～2019年1月在我院内科门诊治疗的高尿酸血症痛风患者90例。纳入标准[7]：（1）符合2011年欧洲抗风湿联盟大会中修订的痛风和高尿酸血症的诊断标准[8];（2）血清尿酸≥480 μmol/L。排除标准[9]：①治疗前2周内有痛风急性发作;②继发性高尿酸血症;③恶性肿瘤、消化道溃疡活动期及全身炎症感染性疾病;④明显的心脑、肝肾等重要脏器功能障碍。采用随机数字表法分为观察组（n=45）和对照组（n=45）。两组性别、年龄、体质量指数和尿酸水平等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
　　1.2 方法
　　对照组予口服别嘌呤醇片（上海信谊万象药业股份有限公司，规格：0.1 g×100片，国药准字H31020334）300 mg/次，3次/d。观察组予口服非布司他片（杭州朱养心药业有限公司，规格：40 mg×12片，国药准字H20130009）40 mg/次，1次/d。两组均连用12周。两组治疗期间予多饮水、低嘌呤膳食、停用利尿剂和糖皮质激素等。观察两组治疗前后血清炎症因子[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]及血管内皮功能指标[内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]的变化，并比较临床效果及不良反应。
　　1.3 观察指標
　　1.3.1 血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的测定  取肘静脉血约5 mL，低温离心10 min分离出血清，分装于冻存管于-70℃冰箱保存。采用免疫比浊法测定血清hs-CRP水平，采用酶联免疫吸附法测定血清TNF-α和IL-6水平。
　　1.3.2 疗效评估标准[8]  治愈：患者症状全部消失，关节活动正常，血尿酸和血沉正常。显效：患者症状大部分消除，关节功能基本恢复，生活基本能自理，血尿酸和血沉明显下降。有效：患者症状有所消除，关节功能有所进步，生活尚能自理，血尿酸和血沉有所降低。无效：未达上述标准。除无效均为总有效。
　　1.3.3 血管内皮功能指标  取空腹静脉血约5 mL，3000 r/min离心10 min分离出血清，采用硝酸还原酶法和放射免疫法测定血清NO和ET-1水平，试剂盒购买自上海博湖生物有限公司。
　　1.3.4 不良反应  治疗期间出现的药物不良反应，包括胃肠道反应、皮疹及肝肾功能异常。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比较
　　两组治疗前血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比较相接近（P>0.05）。治疗12周后，两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6均显著下降（P<0.01或P<0.05），且观察组下降值与对照组相比更显著（P<0.05）。见表2。
　　2.2 两组血清ET-1和NO比较
　　两组治疗前血清ET-1和NO比较相接近（P>0.05）。治疗12周后，两组血清ET-1显著下降，NO显著上升（P<0.01或P<0.05），且观察组变化值与对照组相比更显著（P<0.05）。见表3。
　　2.3 两组疗效比较
　　治疗12周后，观察组的临床总有效率（95.56%）较对照组（82.22%）更高（χ2=4.05，P<0.05）。见表4。
　　2.4 两组不良反应比较
　　观察组患者不良反应发生率为4.44%（2/45），其中转氨酶升高及恶心各1例。对照组为8.89%（4/45），其中恶心和腹部不适各1例，转氨酶升高2例，症状较轻。两组发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。
　　3 讨论
　　研究已证实高尿酸血症痛风患者沉积的尿酸盐结晶可激活人体炎症相关细胞释放hs-CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子，介导炎症反应的发生[10-12]。hs-CRP是机体受细菌入侵或组织损伤等炎症刺激时肝细胞分泌的一种急性相蛋白，其水平与炎症程度呈正相关，且随着炎症的消退逐渐降至正常水平。IL-6主要由T淋巴细胞和单核-巨噬细胞释放的炎症相关因子参与痛风患者的炎症反应。TNF-α主要为单核-巨噬细胞分泌的炎症相关因子，在炎症反应中起“核心”作用，可促进或介导其他炎症因子的分泌及释放，可见hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎症因子在痛风炎症反应中起协同效应，因此，降低hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎症因子水平，控制炎症反应是目前治疗痛风的一种新方向。
　　ET-1和NO主要是由血管内皮细胞分泌的活性物质，在受损血管中表达异常，并可引起血管损伤。在正常情况下，血ET-1和NO水平维持在较低水平，主要通过旁分泌和（或）细胞内分泌的方式起到调节血管张力和器官血流量的作用，维持血管内皮的稳定性[13，14]。当发生高尿酸血症痛风时，血管壁局部发生脂质过氧化，导致氧化应激的形成，引起ET-1大量分泌，血清ET-1水平明显上升，而抑制NO的分泌，导致其水平明显下降，使得ET-1和NO之间的平衡发生紊乱，导致局部血管受损，长期可导致血管本身的结构发生功能性及器质性改变，促进了血管壁血栓和斑块发展，导致血管内皮纤维化及炎症进展，加重病情[15]。因此，调节ET-1和NO水平，改善血管内皮功能亦是治疗痛风的一种新途径。 　　痛風是自身嘌呤代谢障碍或尿酸排泄障碍引起的代谢紊乱性疾病，其生化基础是高尿酸血症，其病情易复发，可引起关节肿痛，严重时发生关节畸形。别嘌呤醇是目前治疗痛风较常用的药物，主要通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而阻止次黄嘌呤和黄嘌呤合成的尿酸途径降低血尿酸，减少尿酸盐结晶在关节和肾脏沉积，但会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，临床使用副作用较明显[16-19]。非布司他是新一代高选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，对黄嘌呤氧化酶选择性及特异性更高，对嘌呤、嘧啶合成及代谢酶无明显影响，从而减少或避免别嘌呤醇对其他酶类的抑制而产生的副作用，安全性较高[20-22]。国内外研究发现非布司他的尿酸疗效较别嘌呤醇更强，能持续、高效抑制血尿酸合成，副作用较少[23-26]。本研究显示治疗12周后，观察组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平下降值较对照组更显著，且血清ET-1水平下降值及NO水平上升值亦较对照组更显著，且其临床总有效率较对照组更显著，提示非布司他治疗高尿酸血症痛风患者的疗效较别嘌呤醇更确切，安全性较好，不仅能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平;而且降低血清ET-1水平，升高NO水平。推测认为非布司他治疗高尿酸血症痛风患者不仅可抑制hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎症因子的分泌，降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，而且可抑制ET-1的分泌，促进NO的分泌，降低血清ET-1水平，升高NO水平，从而纠正血管内皮功能紊乱，改善血管内皮功能。
　　总之，非布司他治疗高尿酸血症痛风患者的疗效较别嘌呤醇更确切，安全性较好，不仅可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，控制炎症反应;而且可降低血清ET-1水平，升高NO水平，纠正血管内皮功能紊乱。
　　[参考文献]
　　[1] White WB，Chohan S，Dabholkar A，et al. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular CO morbidities[J]. Am Heart，2012， 164（1）：14-20.
　　[2] Ye P，Yang SM，Zhang WL，et al. Eficacy and tolerability of febuxostat in hyperuricemic patients with or without gout a systematic review and recta-analysis[J]. Clin Ther，2013，35（2）：180-189.
　　[3] 张涛，王芳，张文涛，等. 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的效果及其对血尿酸、TNF-α和sICAM-1水平的影响[J]. 广西医科大学学报，2017，34（8）：1224-1226.
　　[4] 张洋. 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症对炎症状态及血管内皮细胞功能的影响[J]. 中国药业，2016，25（21）：49-51.
　　[5] Mcgowan B，Bennett K，Silke C，et al. Adherence and persistence to urate-lowering therapies in the irish setting[J]. Clinical Rheumatology，2016，35（3）：715-721
　　[6] 刘玉艳，李阅东，唐建飞，等. 抗痛风新药非布司他的临床研究进[J]. 中国新药杂志，2014，10（23）：1103-1106.
　　[7] 黄金沐，池慧琼，林少凯. 比较非布司他片与苯溴马隆片治疗高尿酸血症伴痛风的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志，2017，33（20）：728-735.
　　[8] 万伟，赵东宝. 2011年欧洲抗风湿联盟痛风和高尿酸血症最新诊治指南[J]. 中华风湿病学杂志，2013，16（11）：781-782.
　　[9] 丘余良，李述捷，阮诗玮. 非布司他对高尿酸血症患者临床应用的Meta分析[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2016，17（6）：39-41.
　　[10] 沈维增，吕红梅，陈晓峰，等. 当归拈痛汤对急性痛风性关节炎大鼠血清白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的影响[J]. 中华中医药学刊，2012，30（2）：398-399.
　　[11] Mylona EE，Mouktaroudi M，Crisan T，et al. Enhanced interleukin-l B pmduction of PBMCs from patients with gout after stimulation with Toll-like receptor-2 ligands and urate crystals[J]. Arthdtis Res Ther，2012，14（4）：R158.
　　[12] Akbarzadeh M，Eftekhari MH，Dabbaghmanesh MH，et al. Serum IL-18 and hs-CRP correlate with insulin resistance without effect of calcitriol treatment on type 2 diabetes[J]. Iran J Immunol，2013，10（3） ：167-176.
　　[13] 陶小军，金星，陶沙，等. 不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症的效果及对内皮素-1水平的影响[J]. 中国全科医学，2014，17（2）：170-172.
　　[14] Rudijanto A. The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis[J]. Acta Med Indones，2007，39（2）：86-93. 　　[15] 陳士芳，许瑜佳，殷丽娟，等. 非布司他治疗高尿酸血症、高脂血症患者血管内皮功能损伤的临床研究[J]. 中华内分泌外科杂志，2017，（5）：409-413.
　　[16] Kamel B，Graham GG，Williams KM，et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat[J]. Clinical Pharmacokinetics，2016，36（25）：1-17.
　　[17] Eliseev MS，Zhelyabina OV，Mukagova MV，et al. FRI0322 canakinumab in patients with chronic tophaceous gout，resistant to current treatment options[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2015，74（2）：541-548
　　[18] Saag KG，Whelton A，Becker MA，et al. Impact of febuxostat on renal function in gout patients with moderate to severe renal impairment[J]. Arthritis & Rheumatology，2016，68（8）：2035-2043.
　　[19] Lee KH，Choi ST，Lee SK，et al. Application of a novel diagnostic rule in the differential diagnosis between acute gouty arthritis and septic arthritis[J]. Journal of Korean Medical Science，2015，30（6）：700-704.
　　[20] Ernst ME，Fravel MA. Febuxostat a selective xanthine-oxidase/xanthine-dehydrogcnase inhibitor for the man agement of hypernricemiain adults with gout[J]. Clin Ther，2009，31（11）：2503-2518.
　　[21] Chao J，Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing safety and eficacy for hyperuricemia in gout[J].Curt Rheumatol Rep，2009，11（2）135-140.
　　[22] 沈赟，金星，陶沙，等. 不同剂量非布司他与别嘌呤醇对高尿酸血症伴痛风患者可溶性细胞间黏附分子1影响的对比观察[J]. 中国全科医学，2014，17（14）：1665-1667.
　　[23] Alten R，Schlesinger N，So A，et al. SAT0537 long-term safety and efficacy of canakinumab vs triamcinolone acetonide in patients with frequent acute gouty arthritis attacks who are contraindicated，intolerant or unresponsive to NSAIDS And/Or colchicine[J]. Annals of the Rheu-matic Diseases，2014，73（2）：785-792
　　[24] Zhang YK，Yang H，Zhang JY，et al. Comparison of intramuscular compound betamethasone and oral diclofenac sodium in the treatment of acute attacks of gout[J]. International Journal of Clinical Practice，2014，68（5）：633-638.
　　[25] 刘南平. 非布司他片与别嘌呤醇片应用于治疗高尿酸血症伴痛风的临床对比[J]. 中外医学研究，2019，17（5）：166-168.
　　[26] 白家兰. 非布司他与别嘌醇治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的对照分析[J]. 中外医学研究，2018，16（9）：44-45.
　　（收稿日期：2019-06-27）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15239080.htm