青蒿素类化合物抗肿瘤作用机制

来源:用户上传      作者: 任连会 孟艳秋

　　[摘 要] 青蒿素（Artemisinin） 及其衍生物是一类传统的抗疟疾药物。近期研究表明，青蒿素类化合物还具有抗肿瘤的作用。本文就近年来有关青蒿素类化合物抗肿瘤的机制作一综述。
　　[关键词] 青蒿素；抗肿瘤；作用机制
　　[Abstract] Artemisinin and its derivatives are the fastest acting antimalarial drugs known，also have selectively cytotoxic toward some cancer cell lines.We review in this article based on the mechanisms of artemisinins against cancer.
　　[Key words] Artemisinins; Antitumor;Mechanism
　　青蒿素（ Artemisinin） 是我国科研工作者于1972年首次从中草药黄花蒿中分离得到的含过氧桥的新型倍半萜内酯。其衍生物主要包括：双氢青蒿素、青蒿琥酯等。青蒿素结构独特、高效低毒，临床被广泛用于治疗疟疾。近年来，新的研究发现，青蒿素及其衍生物具有显著的抗肿瘤活性，因此成为研究热点。本文详细阐述其抑瘤活性的可能机制。
　　1.铁介导的自由基生成及其细胞毒作用
　　青蒿素类化合物分子中含过氧桥结构，在Fe2+的作用下产生自由基活性代谢物，攻击细胞膜或细胞内其它膜性结构导致细胞死亡。
　　恶性肿瘤细胞表面有丰富的转铁蛋白受体，转铁蛋白与受体结合后 ，提高细胞内铁含量。由于肿瘤细胞对铁的吸收率很高，因此可使青蒿素类化合物选择性地杀伤肿瘤细胞。Efferth等[1]对星形细胞瘤U373细胞的研究表明，转铁蛋白、Fe2+-氨基乙酸硫酸亚铁能大大提高青蒿素类药物的细胞毒作用，而对正常细胞影响较小。由此设想可以用青蒿琥酯联合转铁蛋白受体治疗恶性肿瘤。
　　2.抑制细胞增殖和肿瘤血管的生成
　　对肿瘤细胞周期进行调控，是治疗肿瘤的重要手段。Lu等[2]研究发现双氢青蒿素具有强效抑制致癌基因c-MYC表达的作用，并使结肠癌细胞（HCT116）发生 G0+G1期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖。周晋等[3]研究了青蒿素将人白血病细胞株 NB4、K562和原代APL细胞的细胞周期阻滞于G2+M期。因此，对细胞周期的调控也是青蒿素类化合物的抗肿瘤作用机制之一。
　　李菌等[4]发现双氢青蒿素能有效抑制高表达血管内皮细胞生长因子（VEGF）的K562细胞的增殖。青蒿琥酯在体外对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的生长、迁移及小管形成3个环节均有较强的作用。其作用机制与下调肿瘤的血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的表达有关。Anfosso等[5]指出青蒿素类药物能通过抑制肿瘤血管发生的相关基因mRNA的表达，而显示其抗肿瘤效应。
　　3.诱导肿瘤细胞凋亡
　　P53是一种重要的抑癌基因，通过Bax/Bcl2、Fas/Apol等蛋白完成对细胞凋亡的调控作用。双氢青蒿素使A549细胞的bcl-2 mRNA表达减少，bax mRNA表达增加，因此认为双氢青蒿素诱导肿瘤细胞凋亡是通过P53基因依赖途径。
　　青蒿素还可通过线粒体实现诱导细胞凋亡。Liu等[6]报道了细胞色素C从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤。释放到细胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与凋亡相关因子1（Apaf-1）结合，促使caspase-9与其结合形成凋亡小体，从而诱导细胞凋亡。
　　4.逆转多药耐药性
　　P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）由ATP提供能量，把细胞内细胞毒药物主动转运出细胞外，导致细胞内药物浓度下降，细胞毒作用降低或者完全消失，细胞产生耐药性[7] 。研究者[8]发现青蒿素、青蒿琥酯均可有效降低线粒体膜电位，导致细胞内的ATP显著降低，从而间接导致P-糖蛋白活性降低，增强了对耐药肿瘤细胞的细胞毒作用。
　　双氢青蒿素、青蒿素能抑制谷胱甘肽-S-转移酶 （GST）活性。GST将抗肿瘤药物从肿瘤细胞中泵出，发挥解毒作用。青蒿素可以通过抑制GST的活性，逆转肿瘤细胞对蒽环类、铂类等化疗药物的耐药性。青蒿琥酯能逆转对阿霉素稳定细胞系K562/A02细胞对阿霉素的耐药性，显著降低K562/A02细胞内谷胱甘肽的含量，机制可能是通过干扰细胞内GST系统功能的发挥。
　　5.放疗和化疗的增敏作用
　　陈卫强等[9]观察了双氢青蒿素对耐顺铂细胞株A549/CDDP的体外作用 ，发现双氢青蒿素明显降低顺铂对A549/CDDP细胞的半数抑瘤浓度，表明双氢青蒿素与顺铂具有协同作用，增加化疗药物的敏感性。Kim等[10]研究发现DHA可增强胶质瘤细胞对γ射线的敏感性。机制与细胞内产生活性氧有关。
　　结语 青蒿素类化合物高效低毒的抗肿瘤活性和逆转多药耐药等优点，能够从多种途径抑制肿瘤细胞生长，因此有着广泛的应用前景，将会在肿瘤治疗领域发挥重要作用。
　　参考文献：
　　[1] Efferth T，Benakis A.Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron.Free Radic Biol Med，2004，37（7）：998-1009
　　[2] JJ Lu，LH Meng.Dihydroartemisinin accerates c-MYC oncoprotein degradation and induces apoptosis in c-MYC overexpressing tumor cells[J].Biochem Pharmaeol，2010，80（1）：22-30.
　　[3]周晋，孟然，李丽敏，等.青蒿素对人白血病细胞株和原代细胞的影响[J] .中华内科杂志，2003，42（10）：713-715.
　　[4]李菌，周慧君.二氢青蒿素抑制K562细胞血管内皮生长因子的表达[J] .药学学报，2005，40（11）：1041―104.
　　[5] Anfosso L，Efferth T.Microarray expression profiles of angiogenesis-related genes predict tumor cell response to artemisinins.Pharmacogenomics J，2006，6（4）：269-278.
　　[6] XS Liu, CN Kim,Y Jie et al.Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c ，Cell.1996, 86（1）, 147-157
　　[7] Hennessy M, Spiers JP.A primei on the mechanics of P-glycoprotein the multidrug transport[J]. Pharmacological Research,2007,55（1）:1-55
　　[8] Reungpatthanaphong P，Mankhetkorn S.Modulation of multidrug resistance by artemisinin，artesunate and dihydroartemisinin in K562/adr and GLC4/adr resistant cell lines[J] Biol. Pharm. Bull.，2002，25（12）：1555-1561.
　　[9]陈卫强，戚好文，吴昌归，等.双氢青蒿素和顺铂对人肺腺癌A549细胞及其耐顺铂细胞株A549/CDDP的体外作用[J].中国临床康复. 2005，9（43）：120-122.
　　10 SJ Kim，MS Kim，JW Lee，et a1.Dihydroartemisinin enhances radiosensitivity of human glioma cells in vitro[J].J Cancer Res Clin Onco1.2006，132（2）：129-135.

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