余江毅教授中西医结合治疗甲亢经验

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　　【摘要】目的 总结余江毅教授治疗原发性甲状腺功能亢进症（简称甲亢，Graves'病）的臨床经验。
　　方法 从Graves'病的病因、抗甲状腺药物治疗（Antithyroid drug，ATD）药理机制及治疗现状、甲巯咪唑（methimazole，MMI）初始剂量与后续增减及停用标准、β受体阻断剂的使用、药物性甲减的处理、中医中药等方面阐述余江毅教授治疗本病的经验。结论 甲功三项决定赛治初始剂量；初始TRAb决定甲亢疗程；短期大剂量的MMI并不能缩短整个疾病疗程长短还会增加肝损风险。
　　【关键词】甲状腺功能亢进症；银甲丹；MMI；余江毅；临床经验
　　【中图分类号】R581.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.10..02
　　余江毅教授为江苏省中医院内分泌科主任医师，南京中医药大学教授，江苏省中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员，中华中西医结合学会内分泌专业委员会常委，从事内分泌临床实践与研究30余年，擅长中西医结合治疗甲亢，尤其对MMI小剂量服用法治疗甲亢有自己独到的见解。笔者有幸跟师学习，结合自己的认识，现将其治疗甲亢的经验介绍如下。
　　1 药物机制及治疗现状
　　ATD治疗是目前临床最常用的药物治疗手段，临床上普遍使用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil，PTU）。两者均可通过抑制甲状腺内过氧化物酶，从而减少甲状腺激素合成，改善临床症状。余教授认为在长期控制甲亢中，MMI比PTU更有优势，首先MMI的血浆半衰期是4～6 h，一般qd即可，PTU的血浆半衰期只有1 h，临床需要tid，所以MMI对甲亢的控制更平稳且患者依从性更高[1-3]；另一方面PTU有非剂量依赖性的爆发性的肝毒性[2]，且难以通过长期监测肝功能预知发生；
　　临床观察发现约有30%的患者使用PTU效差，必须改用MMI。
　　目前常用的ATD治疗方案如下：1.一般方法：MMI30～45 mg口服qd；2.MMI小剂量服用法：15～30 mg·d-1；
　　3.阻断-替代服药法：足量ATD与L-T4并用。目的是使用足量的ATD发挥其免疫抑制作用，并且使用足量的左甲状腺素维持循环中甲状腺激素的浓度。余教授认为该疗法临床实际应用过程中会出现很多问题，如：患者甲功变化到底是药物剂量所致还是患者甲亢加重或好转，以及两种药维持到什么时候该停药。这一系列问题都指向了此法很难通过甲功的复查结果来判断患者此时的病情变化、指导临床药物剂量的调整。对于第一种方法，余教授认为既然MMI小剂量服用法治疗效果与40 mg·d-1相同而且MMI还具有剂量依赖性的
　　副作用，所以临床应使用尽可能小剂量MMI控制甲亢病情。
　　MMI临床常用的是德国默克雪兰诺公司生产的赛治（甲巯咪唑片，规格：10 mg）。所以就赛治小剂量服用法余教授总结了一套自己的经验，现呈现给读者。
　　2 赛治初始剂量与后续增减
　　2.1 赛治初始计量
　　初发甲亢就诊的患者，赛治初始剂量需使用足够，笔者欲形容此为“撬动患者甲亢状态”的剂量，FT3即可逐月下降。FT3初始较大的，1月后复查甲功FT3往往减半。但FT3的下降并不是匀速，越接近正常值，其下降速度会越慢，这是正常现象。
　　江苏省中医院的甲功三项检测正常值范围为
　　TSH 0.34～5.6 uIU·ml-1，FT3 2.5～3.9 pg·ml-1，FT4 0.61～1.12 ng·dl-1。TRAb（TSH受体抗体）<1.75 IU·L-1。
　　甲功三项尤其FT3，基本决定赛治初始剂量和后续增减。一般情况下可根据初发甲亢时FT3大小估计赛治初始剂量：4～6 pg·mL-1用5 mg qd；6～10 pg·mL-1用一片；
　　10～15 pg·mL-1用一片半；>15 pg·mL-1用2片。赛治用量也不完全由FT3决定，需要医者根据临床经验兼顾TSH和FT4上下浮动5 mg。再讨论一下特殊的赛治20 mg qd的情况：1.FT3并不过高，但FT4是正常值高限的很多倍，如FT3 6.47 pg·ml-1，但FT4 25.4 ng·dl-1，此时赛治20 mg qd；2.TRAb>40 IU·L-1
　　的重甲亢：患者就诊较及时，FT3还没来得及升很高，如FT3，9 pg/ml，但TRAb>40 IU·L-1，赛治用20 mg qd。需要注意的是在观察TSH数值前后变化时要考虑TSH的滞后效应，TSH的变化与实际的甲状腺激素水平相比一般滞后4～6周。比如初发甲亢及时就诊的患者TSH为0.02 uIU·ml-1，
　　经MMI足剂量治疗一个月后FT3、FT4已大幅度下降，TSH反而再降为0.01 uIU·ml-1，此时不应以TSH的变化为标准认为患者甲亢加重。
　　2.2 赛治增量
　　初始服药1月，患者复查甲功（尤指FT3）无明显变化或反升高，加5 mg赛治；服药数月后，FT3下降幅度太小且离正常值还很远时，赛治加量。
　　2.3 赛治维持剂量
　　若FT3较上月剧减，此时虽FT3仍偏高，赛治也不需要加量，维持原剂量使用即可。
　　2.4 赛治减量
　　在赛治减量的过程中，笔者将临床遇到最多的情况介绍如下：在MMI撬动甲亢状态，甲功逐月恢复的过程中，一种情况：FT3降为正常，TSH仍低，则赛治减5 mg qd。临床有些患者FT3正常已数月，但TSH一直偏低，赛治就得继续当前剂量不能减，可加夏枯草片。当甲功三项都正常，赛治减半。下月甲功三项仍正常，MMI再减半，但甲功三项正常后MMI的减量，需额外关注TSH大小，若
　　TSH>2 uIU·ml-1，赛治可以再减半；若TSH<2 uIU·ml-1，建议赛治维持原剂量继服直到TSH>2 uIU·ml-1再减半。 　　2.5 赛治微调
　　上述情况是最理想的治疗过程，但在減药过程中常会遇到各种特殊状况，比如甲功变化不大甚至轻度反弹，此时可用赛治微调法来处理。当TSH、FT3变化幅度小时，就需要启用赛治微调法：对比近两月甲功变化，恢复稍快的工作日减量，周末维持原剂量；恢复稍慢或者易复发的工作日维持原剂量，周末减量。
　　2.6 停用赛治
　　余教授据多年临床实践认为具备以下条件时，停药可能会有较长时间的缓解，复发率也较低：1.当赛治2.5 mg qod
　　可控制甲功正常，且此时TRAb<2.5 IU·L-1；2.甲状腺缩小至正常大小，临床症状消失。
　　3 β受体阻断剂的使用
　　心慌症状明显或心率大于100/min，予富马酸比索洛尔
　　5 mg bid连服三天，症状控制后可减量至停用。余教授不选美托洛尔选比索洛尔的原因：比索洛尔有更高的选择性和生物利用度，首过效应更低而且一天bid或者qd即可。
　　4 药物性甲减的处理
　　出现药物性甲减，一般赛治剂量减半，银甲丹每顿减1 g，停用夏枯草片，加优甲乐12.5 ug qd。若
　　TSH>20 uIU·ml-1，加优甲乐25 ug qd，甲减症状明显的患者加服川黄口服液等滋补肝肾。药物性甲减并不是TSH值越大赛治减量越多，而是同甲功正常一样处理：将MMI剂量减半并加优甲乐，再观察下个月甲功。
　　5 中医中药
　　西药治疗常见副作用有白细胞减少、肝功能损害等，并且存在疗程长，症状和体征消失慢等缺点。余教授在治疗甲亢过程中还使用银甲丹、夏枯草片以及中药膏剂。中药的加用目的在于降低甲状腺自身免疫性抗体，缩小肿大的甲状腺，缩短甲亢疗程，减少甲亢复发，另外还能减少西药副作用，改善不适症状等等。
　　5.1 银甲丹
　　银甲丹功效为清热解毒、化痰散结。目前银甲丹已被证明可改善甲亢导致的不适临床症状和体征，但是银甲丹最关键的作用在于降TRAb，所以可以缩短甲亢疗程，减少甲亢复发率。
　　5.2 夏枯草片
　　夏枯草片为成都森科制药有限公司生产，功效为清火、散结、消肿。用法为每次4片，一天两次口服。夏枯草对免疫具有免疫增强和免疫抑制双向的调节作用。余教授多用夏枯草片来降TRAb和治疗甲状腺肿大。TRAB的下降速度个体之间差异很大，从每月降1 IU·L-1～6 IU·L-1都有，但同一个患者每月下降的数值基本有规律可循。若忽然没有按规律下降或者不减反增，需加服夏枯草片。有时即使TRAb不高，如若初始FT3太高使得赛治使用剂量达20 mg qd，也可加夏枯草片辅助治疗甲亢。甲状腺2～3度肿大的患者可加夏枯草片改善甲状腺肿大。临床有患者TRAb正常或较低，但亚甲亢反复轻度复发，使用银甲丹加夏枯草片即可，无需使用ATD。
　　5.3 疏肝抑亢膏
　　中药膏剂为余教授经验方疏肝抑亢膏，是江苏省中医院的自制轻膏，主治甲亢、更年期综合征等有肝阳上亢证者。中药组成如下：丹皮10 g，焦山栀9 g，虎杖15 g，郁金10 g，炒白芍20 g，炙远志6 g，夏枯草20 g，连翘10 g，玄参15 g，煅牡蛎30 g。
　　6 131I
　　值得提出的是，131I治疗已是美国和西方国家治疗成人甲亢的首选疗法，国外往往使用足剂量的同位素使甲亢患者直接转变成甲减，然后终身使用优甲乐替代治疗，此种方法与口服MMI治疗甲亢的利弊不再赘述。对于初发甲亢的患者可以通过初发时TRAb数值预估其甲亢疗程，一般TRAB越大，疗程越长，而且越易反弹。临床上可进行尝试性MMI治疗，但需知此类患者疗程较长且易复发，若效果不佳应充分告知患者口服MMI与同位素131碘治疗的利弊，尊重患者的自身意愿选择下一步治疗方案。余教授认为建议同位素治疗甲亢的情况如下：1.连续半年正规治疗，TRAB持续大于40 IU·L-1；2.赛治总是减到一定量后出现甲功反弹，需要重新加量；3.停药后复发大于三次，病程
　　大于4年。
　　总结 甲功三项决定赛治初始剂量，初始TRAb决定甲亢疗程。短期大剂量的MMI并不能缩短整个疾病疗程长短还会增加肝损风险。甲亢易复发的因素有：初始TRAb高、年轻人、生气发火、工作压力大、精神紧张、夜班多、负性生活事件、劳累、外感、吸烟、喝酒等。余教授嘱患者不可自行停用赛治，需要每月复诊以调整药物剂量。余教授倡导甲亢患者应非高碘饮食，即不吃海带紫菜等含碘量极高的食物，无需低碘饮食，建议患者少生气发火、避免剧烈运动、注意休息。
　　参考文献
　　[1] 卞子瑶.余江毅治疗甲状腺功能亢进症经验[J].河南中医，2016（07）：1142-1143.
　　[2] 戴 红，吴 蕾，徐丽君，等.不同起始剂量甲巯咪唑治疗Graves病的疗效[J].武警医学，2017（10）：977-979.
　　[3] 杨 欢，吴 奇.甲巯咪唑联用比索洛尔治疗甲状腺功能亢进的临床效果研究[J].临床医药实践，2017（07）：518-520.
　　本文编辑：吴 卫
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