芳香烃受体在医学领域中的研究进展
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[摘 要] 芳香烃受体作为一种配体激活转录因子，其可发挥出对多种重要外源性细胞色素P450酶的诱导作用，同时也参与了许多体内的生物学过程，并发挥了至关重要的作用。近年来，随着芳香烃受体相关研究的不断完善，部分研究学者发现其在医学领域内也发挥了较好的应用价值。基于此，将针对芳香烃受体在胃癌、乳腺癌以及其他肿瘤疾病中的应用研究进行总结，期望以此为芳香烃受体在医学领域内的广泛应用提供有效依据。
[关 键 词] 芳香烃受体;信号传导;胃癌;乳腺癌
[中图分类号] R730.2 [文献标志码] A [文章编号] 2096-0603（2019）05-0016-02
芳香烃受体（AhR）也被称为二噁英受体，其是一种最早被发现的环境污染物多环芳烃类的配体。近年来，随着有关芳香烃受体研究的不断增多，部分研究学者发现其不仅可以发挥出对各种环境毒物毒性的介导作用，同时也在细胞的增殖、分化以及机体的免疫调节中发挥出了至关重要的作用，这也为其在医学领域内的应用奠定了良好的基础。因此，本研究主要以近年来临床中针对芳香烃受体在医学领域内的研究进行总结，期望以此为芳香烃受体在各类疾病中的治疗应用提供依据。
一、芳香烃及其受体概述
芳香烃主要是指分子中包含的具有苯环结构的碳氢化合物，其归属于闭链类，由于此类化合物伴有芳香的味道，因此将其称为芳香烃。从芳香烃的物理性质来看，其不溶于水，但却溶于乙醚、四氯化碳等有非极性有机溶液，常见的芳香烃包括苯、甲苯、乙苯、二苯甲烷以及苯乙烯等。余茜等[1]（2014）学者指出，AhR作为一种配体激活的转录因子，其属于PAS家族，根据其功能结构域的不同，其主要可以分为PAS区、b螺旋-环-螺旋区以及转录激活区。实践经验表明，AhR可以被多种内源性和外源性配体激活，既往研究中针对AhR的外源性配体研究相对较多，而近年来，大量研究学者发现AhR存在大量的内源性配体，而人体组织和细胞中的AhR表达也成为了目前相关领域内的重点研究内容。
二、芳香烃受体在医学领域中的研究进展
（一）芳香烃受体在胃癌中的应用
彭铁立、陈洁等研究了芳香烃受体异常表达与胃癌发生之间的关系。刘欣[2]在研究中选取了慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠型化生、胃异型增生以及胃癌患者作为研究对象，针对患者的芳香烃受体核转位蛋白（ARNT）在疾病发展中的组织表达进行了研究，结果发现不同组别患者的ARNT阳性表达率不同，其中胃癌组患者的ARNT阳性表达率明显高于其他组别，而非胃癌组患者中，以异型增生组患者的ARNT阳性表达率最高。进一步证实了ARNT可在胃癌病变组织中出现特异性的阳性表达，与胃癌的发生存在密切的相关性。刘欣认为，AhR的生物功能主要体现在胞质转位入核以及与ARNT的异二聚化，而ARNT作为一种和转录因子，其除了可与AhR所生成的异二聚体诱发下游目的基因的转录和表达，还可发挥出对细胞杨平衡的调节作用。因此，ARNT可以在肿瘤的生长中发挥出关键的作用。
（二）芳香烃受体在乳腺癌中的应用
薛丹凤和王晓稼[3]在研究中针对AhR与乳腺癌之间的相关性进行了分析，结果证实了活化的AhR在乳腺癌疾病的发生和发展中起到了关键性的作用，且AhR与机体的细胞色素P450 1B1可能是乳腺癌的一种重要分子生物标记，其主要是因为AhR在乳腺癌组织中的表达明显高于正常乳腺组织，且AhR所有到的细胞色素P450 1B1 mRNA在乳腺细胞中也表现为持续性的高表达。研究指出，AhR作为一种多功能的蛋白质，其不仅可发挥出对化学物质的调节作用，同时也可实现对雌激素受体的调控，并对其他机体内重要的信号通路产生干扰作用，如T细胞免疫等，这也使芳香烃可作为一种被广泛应用于雌激素依赖性乳腺癌以及其他自身免疫疾病治疗中的药物。
胡蕾蕾、段小群研究了芳香烃受体与乳腺癌之间的相互关系。李正东、杨新伟等芳香烃受体（AhR）在乳腺癌中的表达及其与阿霉素化疗耐药的相关性。王天航、鲁英等研究了外周血中芳香烃受体及芳香烃代谢酶活性与乳腺癌的关系。赵腾蛟乳腺癌组织中AhR的表达及其意义，检测芳香烃受体在乳腺癌组织与乳腺纤维腺瘤组织中的表达，同时分析AhR阳性表达与乳腺癌患者的年龄、月经、肿瘤大小、淋巴结转移、TMN分期、病理类型、病理分级、孕激素受体、雌激素受体、ki-67、人表皮生长因子受体-2的表达及不同分子分型乳腺癌之间关系。
（三）芳香烃受体在其他肿瘤疾病中的应用
临床经验表明，AhR在与许多化合物结合后，其均会以配体以来的方式进一步改变化合物的活性，尤其是当AhR被高度激活后，十分容易生成毒性物质，从而对肿瘤细胞的生长以及分化产生影响。刘颖等[4]研究学者在针对AhR的药物靶点肿瘤治疗进行研究时，表示AhR作为一种转录因子，其功能的异常与肿瘤的发生和发展存在密切的相关性。在肿瘤疾病的初期阶段，AhR可以促进I相代谢酶的表达上升，从而导致部分致癌物被代谢活化，并生成有毒性产物，损伤了DNA，促进了肿瘤细胞的生成，但肿瘤当中的AhR表达增强调控机制目前却尚不明确。在没有配体作用下，AhR在乳腺癌、胃癌以及肺癌等多种肿瘤疾病中的病变组织表达中均出现了高表达状态，而这可能与信号转导子以及转录激活子等相关。在配体作用下，由于AhR是一种配体依赖性受体，因此其可以分别与内源性配体和外源性配体结合，常见的内源性配体包括四吡咯类以及吲哚类化合物，其与AhR的亲和力均相对较低，因此无法实现对AhR的高度激活。常见的外源性配体包括PAHs以及HAHs等，其均与AhR拥有较高的亲和力，从而使AhR被高度激活，最终造成细胞周期出现紊乱，诱发肿瘤疾病的发生。
何珩、张智慧对芳香烃受体在肿瘤发生发展中的相关研究进行了综述。康丹丹赵雅婷等研究发现调控FAK/Src、PI3/K、TGF-β、NF-κB等多个的信号转导通路，在肿瘤中起到关键作用。王翠娟、尚明等得出AhR可被内源性激活促进肿瘤的发生和进展，临床试验和动物试验表明，以IDO1/TDO1-KYN-AhR信号通路为靶点，应用IDO1抑制剂和犬尿氨酸酶可激活免疫应答、抑制肿瘤的生长，应用拮抗剂可抑制AhR的激活发挥抗癌作用。
三、结语
综上所述，AhR是一种配体依赖性转录因子，其可以對部分外源性配体化合物的毒性产生调控作用，因此也在细胞的增殖、凋亡中发挥出了重要的作用。本研究发现，AhR在胃癌、乳腺癌等多种肿瘤疾病中均伴有特异性的表达，而大量研究学者发现其在肿瘤疾病的发展和抑制中均发挥出了不同的作用。因此，日后的临床中应当以AhR为重点，将其作为药物靶点，通过对AhR与肿瘤病理中的分子机制研究，从而进一步实现对现有肿瘤治疗药物结构的全面优化，采用不同类别的AhR配体进行更具针对性的特异性治疗，提高肿瘤患者的临床治愈率。
参考文献：
[1]余茜，胡婷婷，鞠强.芳香烃受体与皮肤病[J].国际皮肤性病学杂志，2014，40（1）：39-42.
[2]刘欣.芳香烃受体核转位蛋白在胃癌中的表达及意义[J].医学理论与实践，2017，30（6）：886-888.
[3]薛丹凤，王晓稼.芳香烃受体与乳腺癌[J].医学分子生物学杂志，2007，4（6）：531-533.
[4]刘颖，张洪英，唐涛，等.以芳香烃受体为药物靶点的肿瘤治疗研究[J].中国药理学通报，2016，32（5）：607-612.
编辑 武生智
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