放射基因组学在肾细胞癌中的研究和应用进展

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　　摘要：放射基因组学是诞生于近年影像医学领域的一门新兴学科，广泛运用于多种疾病的诊断及预后评估，本文就其在肾细胞癌中的研究和应用进展做一综述。
　　关键词：放射基因组学;肾细胞癌;预后评估;
　　【Abstract】Radiogenomics，a new field in medical imaging widely used in diagnosis and prognostic evaluation of different diseases recent in recent years，a review was performed in research progress of renal cell carcinoma.
　　【Key words】Radiogenomics;Renal cell carcinoma;Prognostic evaluation
　　随着精准医学时代的到来，影像医学也由传统的形态学诊断向着病因学及基因学诊断方向发展。放射基因组学（Radiogenomics）便是诞生于近年影像医学领域的一门新兴学科，其通过高通量提取CT、MRI等传统影像学数据，利用大样本行多基因甚至全基因组测定，对疾病的影像学特征和相关基因的表达行相关性分析[1-2]，已广泛运用于多种疾病的诊断及预后评估。近5年来，放射基因组学在泌尿系肿瘤，尤其是在肾细胞癌的临床应用中取得了重大突破，并取得了一系列研究成果，为此本文就其在肾细胞癌中的研究和应用进展做一综述。
　　1. 放射基因组学的起源与发展
　　传统的影像医学诊断模式只能够提供疾病的形态学特征，在疾病的诊断和预后评估中具有一定主观性和局限性，而随着多学科协作诊疗工作和人类基因组工程的顺利开展，需要进一步探索疾病的影像学特征所表达的分子生物学信息，从而为精准靶向治疗提供帮助，在此背景下放射基因组学便应运而生。
　　放射基因组学由Baumann等[3]于2003年一项关于肿瘤组织对放疗敏感性，及其与遗传基因相关性的研究中首次提出，但当时的研究并未对疾病影像学表型的异质性与基因表达的差异性进行探讨。2007年Kuo等[4]研究发现肝细胞癌的边缘CT动脉期的边缘强化程度不但与肿瘤分期和静脉侵犯相关，其与与阿霉素应答基因的转录程序同样密切相关。2007年Segal等[5]采用肝细胞癌的28项CT影像学特征，对116个基因模块所包含的6732个差异表达的肿瘤基因进行编码，成功获得78%的相关基因及其与肿瘤细胞增殖、肝脏功能及预后相关信息。2008年Diehn等[6]在对多形性胶质母细胞瘤的研究中发现，肿瘤的影像学特征和低氧及增殖等基因的表达高度相关，其内部强化程度可间接反映表皮生长因子的表达程度。
　　一系列研究的开展，确立了放射基因组学的应用价值，也形成了系统的研究方法。其主要步骤包括：（1）高通量提取影像图像;（2）确定兴趣区域，对图像进行分割和重组;（3）获得相关影像学特征，如肿瘤的大小、形态、坏死、钙化，强化程度及与周边关系等，并对其进行量化;（4）影像數据库的建立，并与疾病的基因组数据行相关性分析。长期以来，此类研究已广泛报道于呼吸道、消化道及神经系统恶性肿瘤的研究，然而在泌尿系肿瘤的应用则相对少见。
　　2. 放射基因组学在肾细胞癌中的应用进展
　　肾细胞癌是常见的泌尿系恶性肿瘤，根据组织学分型的不同，可分为肾透明细胞癌，乳头状肾细胞癌，Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌（简称Xp11.2易位型肾癌）等多种亚型，不同亚型肾细胞癌在发病机制、生物学特性、临床治疗方法及预后上存在较大差异。对于各型肾癌初步诊断、治疗方式的选择和预后判断主要依赖于影像学检查。依据特有的影像学特征，目前对于最为常见的肾癌亚型-肾透明细胞癌的影像学诊断已经有了较为确切的标准，如Kim等以84 HU为螺旋CT动脉期临界值，认为以此区分透明细胞癌和其他亚型的敏感性和特异性分别为74%和100%，在Sheir等的研究中则发现肾透明细胞癌的强化幅度在动脉期及排泄期明显高于其他亚型，并认为动脉期肿瘤CT值大于83.5 HU，排泄期CT值大于63.5 HU可作为区别透明细胞癌与其他亚型的重要标准。而随着研究的不断深入，对于不同亚型肾细胞癌的分子生物学机制也取得了较多新的认识，如近年研究表明促血管生成基因的表达与转移性肾透明细胞癌的靶向治疗效果呈正相关，而在Xp11.2易位型肾癌中，程序性死亡蛋白配体PD-L1相关基因的表达则提示预后不良。由此可见，通过放射基因组学的研究方法，对于上述两个领域的研究进展进行数据的整合与分析，在肾细胞癌的诊断，预后评估及靶向治疗的指导中具有重要意义。
　　2014年Christoph等研究发现伴VHL基因突变的透明细胞癌存在肿瘤边界清晰，呈结节状强化及血管丰富等影像学特征，而KDM5C和BAP1突变所致透明细胞癌则多显示肾静脉受侵，该研究被认为是放射基因组学运用于肾细胞癌的重大突破，这一突破预示着除了对不同肾癌亚型的鉴别诊断提供帮助以外，影像学研究将更多应用于对肿瘤发生机制及其分子生物学特征的探索。此后一系列关于肾透明细胞癌的影像学特征和基因型改变的相关性分析先后见于报道，如Shinagare等对提取自美国肿瘤基因和影像的两大数据库TCGA（The Cancer Genome Atlas）和TCIA（The Cancer Imaging Archive）的103例肾透明细胞癌者进行分析，发现肿瘤轮廓不清和钙化通常与 BAP1基因突变相关，而呈外生性生长的肿瘤则伴有MUC4基因的突变，上述基因的突变则提示较高的血管侵袭性和较低的生存率。
　　这一系列研究不仅有助于肿瘤的预后评估，对于治疗方案的评估和选择也提供了更多依据。近年一项通过大样本提取并分析147例肾透明细胞癌者的影像学特征和基因变异情况所建立的放射基因组风险评分（Radiogenomic risk score，RRS）已被用于肾透明细胞癌的预后评估，并在此基础上指导临床治疗，实践证明在转移性肾透明细胞癌者当中，高评分者经贝伐珠单抗行靶向治疗预后明显较低评分者差。可以预见的是，此类研究将在肾细胞癌靶向治疗的指导中发挥更多的作用。 　　3. 總结和展望
　　关于放射基因组学在肾细胞癌中的应用尚存在诸多局限和研究不足之处，当前研究普遍为肿瘤的影像学特征和基因改变的相关性分析，两者之间存在的相关性未必都有确切的临床意义。此外当前学界对肾细胞癌，尤其是部分罕见肾癌亚型相关基因的表达及其作用机制尚缺乏完全的认识，除肾透明细胞癌以外，对于其他肾癌亚型的研究样本量相对较少，研究结果存在一定偏倚，因此放射基因组学在肾细胞癌乃至泌尿系肿瘤中的应用尚有待于进一步探究。但从现有研究成果来看，通过无创性的影像学检查手段获得临床所需的遗传学及分子生物学信息，在一定程度上减少了手术活检及其他有创性操作带来的风险，也为今后的研究提供了新的思路，可以做为今后开展进一步研究的基础。
　　参考文献：
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　　[2]Pinker K，Shitano F，Sala E，et al. Background，current role，and potential applications of radiogenomics[J]. J Magn Reson Imaging，2017，47（4）：604-620.
　　[3]Baumann M，H?lscher T，Begg AC. Towards genetic prediction of radiation responses：ESTRO's GENEPI project[J]. Radiother Oncol，2003，69（2）：121-125.
　　[4]Kuo MD，Gollub J，Sirlin CB，et al. Radiogenomic Analysis to Identify Imaging Phenotypes Associated with Drug Response Gene Expression Programs in Hepatocellular Carcinoma[J]. J Vasc Interv Radiol，2007，18（7）：821-830.
　　[5]Segal E，Sirlin CB，Ooi C，et al. Decoding global gene expression programs in liver cancer by noninvasive imaging[J]. Nat Biotechnol，2007，25（6）：675-680.
　　[6]Diehn M，Nardini C，Wang DS，et al. Identification of noninvasive imaging surrogates for brain tumor gene-expression modules[J]. P Natl Acad Sci，2008，105（13）：5213-5218.
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