基于数据挖掘的施杞治疗强直性脊柱炎用药规律研究

来源:用户上传      作者:

　　 摘要：目的  分析施杞教授診治强直性脊柱炎遣方用药规律，为临床提供参考。方法  收集施教授2012年1月-2018年2月于上海中医药大学附属龙华医院、附属光华医院及附属岳阳医院特需门诊治疗的强直性脊柱炎医案。采用R3.4.4软件及相关程序包进行聚类分析、因子分析和关联规则分析，并进行可视化展示。结果  纳入医案182则，包括药物178味，药性以温、平、寒性，甘、辛、苦味为主，多归肝、脾、肺、肾经。高频药物可稳定聚为4类;因子分析得出6个公因子，聚类得出7个药物组合，其中包括2组逆向因子;关联规则分析得出防风、牛膝、香附、黄芪、川芎、白芍为核心药物。结论  施教授遣方可分为解表清热、活血化瘀、祛风除湿、补益肝肾4类主体组分;强调辨证施治，组方中养血行气与滋阴清热、活血化瘀与补益气血不兼用;核心药物共奏行气健脾、祛风除湿之功。
　　关键词：强直性脊柱炎;用药规律;聚类分析;因子分析;关联规则分析
　　中图分类号：R255.6;R2-05    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）05-0109-05
　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.023 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
　　Abstract： Objective To explore Prof. SHI Qi’s medication rules in the treatment of ankylosing spondylitis; To provide references for clinic. Methods Medical cases of ankylosing spondylitis treated by Prof. SHI Qi from January 2012 to February 2018 in special outpatient of Longhua Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， affiliated Guanghua Hospital and affiliated Yueyang Hospital were collected. Cluster analysis， factor analysis and association rule analysis were performed by using R3.4.4 software and related packages， and visualization was displayed. Results Totally 182 medical cases were included， covering 178 kinds of Chinese materia medica. The medicinal properties were mostly warm， flat， and cold. The medicinal tastes were mostly sweet， spicy， and bitter， and mainly belonged liver， spleen， lung and kidney meridians. High-frequency medicine could be clustered into four categories. Six common factors were obtained by factor analysis. Seven medicine combinations were clustered and two groups of adverse factors were found. The association analysis showed that the core medicines were Saposhnikoviae Radix， Achyranthis Bidentatae Radix， Cyperi Rhizoam， Astragali Radix， Chuanxiong Rhizoma and Paeoniae Radix alba. Conclusion The medication of Prof. SHI Qi can be divided into four main components： relieving heat， promoting blood circulation and reducing stasis， expelling wind and removing dampness， and replenishing liver and kidney. The diagnosis and treatment emphasize dialectical treatment. The medicine of nourishing blood were not used with nourishing yin and clearing away heat. The medicine of promoting blood circulation and reducing stasis were not used with replenishing qi and blood. The core medicines for the treatment of ankylosing spondylitis can promote the flow of qi and tonify spleen， and expel wind and remove dampness. 　　Keywords： ankylosing spondylitis; medication rules; cluster analysis; factor analysis; association rule analysis
　　强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以脊柱和骶髂关节的慢性进行性病变为主的血清阴性脊柱关节病。临床特点为严重的疼痛和脊柱僵硬，最终发展成为脊柱融合，在一项长达17年的随访研究中，约有20%的患者发生脊柱融合，形成竹节样脊柱[1]。AS主要累及中轴骨、骶髂关节和髋关节，致残程度与类风湿关节炎相当[2]。AS与HLA-B27基因呈强关联，但因目前仍主要以影像学上发现明确的骶髂关节炎证据作为诊断依据，早期诊断依旧困难。目前，AS的治疗通常从患病中期开始，推荐治疗方案以非甾体抗炎药（NSAIDs）、缓解病情抗风湿药（DMARDs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂为主，但由于药物针对性不强、不良反应较多、生物制剂价格昂贵等因素，AS的疾病控制情况并不乐观。
　　施杞教授在长期探索慢性筋骨病诊疗过程中，建立了从痹论治AS的诊疗思维，认为AS因内外合邪致病，病机为本虚标实，早期痰瘀痹阻不通，后期肾督亏虚不荣，“气血并病”而痰瘀互结，故治以导气行血，补肾强督，调养结合，疗效显著[3]。本研究采用数据挖掘的研究方法，对施教授诊治AS的医案进行整理和分析，分析其用药配伍规律，探索辨治思路，从而指导临床诊疗。
　　1  资料与方法
　　1.1  数据来源
　　收集施教授2012年1月-2018年2月于上海中医药大学附属龙华医院、附属光華医院及附属岳阳医院特需门诊治疗的AS医案。
　　1.2  纳入与排除标准
　　纳入标准：①诊断符合《实用中医风湿病学》[4]所述中医诊断标准及2009年国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）标准[5];②就诊期间以施教授所开中药方剂为主要治疗方式，未出现其他严重合并症;③医案记录完整清晰，病史、舌脉、诊断、方药无疏漏。
　　排除标准：①既往已行脊柱融合、关节置换手术者;②患有严重肝肾功能不全，病毒性肝炎、结核等传染病者;③治疗期间出现并发症而反复停药者。
　　1.3  数据规范
　　中药在实际应用中，为体现其炮制方式或道地产区会使用多种别名，不利于数据分析。在本研究中，统一采用2015年版《中华人民共和国药典》[6]中药标准名称，对存在别名的药物进行规范统一。如“明天麻”统一为“天麻”，“大元参”统一为“玄参”，“八月札”统一为“预知子”，“川断肉”统一为“续断”，“米仁”统一为“薏苡仁”等。而通过炮制使药物性味发生较大变化，则作为2种药物处理，如“生地黄”“熟地黄”和“生姜”“干姜”等。
　　1.4  数据筛选与录入
　　门诊医案均由人工录入普通电子文档，其中可能出现错误和疏漏，在建立数据库时纠正错别字、删除一首方剂重复出现的药物、转换数据构造。在疾病诊断中，录入时未采用ICD编码系统，故处理时将不同的诊断名称按照2012年颁布的《中医病证诊断疗效标准》[7]中名称进行规范。
　　将标准化处理后的数据使用Excel2016进行录入，每一行录入单个病案的处方用药明细，药物之间以逗号分隔，后续可由R软件建立稀疏矩阵，免去直接录入二分类数据的繁杂工作。数据录入时由2人分别独立录入，再进行数据库对比，纠正录入差错，保障分析结果的可靠性。
　　1.5  数据分析
　　采用Excel2016进行数据库建立和管理，并使用R3.4.4软件进行数据统计分析，包括聚类分析、主成分因子分析及关联规则分析。
　　对所有门诊医案中出现的药物进行频数统计，并将药物四气、五味、归经作分类频数统计。频数统计由Excel2016完成，并报告频数统计表。
　　采用层次聚类算法对高频中药（频率>20%）进行聚类分析，采用类平均法计算类间距离，并以树形图报告统计结果。采用聚类分析，将高频药物进行分类，探索用药规律，聚类分析采用cluster程序包实现[8]。
　　对高频中药进行因子分析，探索其公因子，即为中药之间的潜在共性规律。因子分析前进行相关系数矩阵的KMO检验和Bartlett球形检验，若KMO值>0.7且Bartlett球形检验显示因子间存在相关性（P<0.05），则说明数据适合进行因子分析。使用最大方差法进行因子旋转，经碎石检验后提取公因子，并对因子分析结果作聚类，得到潜在药物组合。因子分析使用psych和GPArotation程序包实现[9-10]。
　　关联规则分析有利于发现药物组合的潜在规律。使用Apriori算法进行关联规则分析，设置支持度≥0.5、置信度≥0.8、提升度≥1、最大前项数为2～5项等条件进行数据挖掘。关联规则分析采用arules程序包，并采用arulesViz程序包进行可视化网络展示[11-12]。
　　2  结果
　　2.1  药物频次
　　纳入病案182则，其中男性137例（75.27%），女性45例（24.73%）。处方涉及药物178味，其中频率（频次÷病案数）>30%的20味，总使用频数为2217次（58.07%）。高频药物有柴胡、当归、甘草、秦艽、谷芽、黄芪、白芍等，见表1。
　　2.2  性味归经
　　药性以温、平、寒为主，药味多为甘、辛、苦，多归肝、脾、肺、肾经，见表2、表3。
　　2.3  高频药物聚类
　　本研究对高频中药（频率>20%）进行层次聚类分析，聚类分析树状图（见图1）表明，类间距为18时，药物可聚集为4类，分别是：①知母、葛根、苍术、黄芩、苦参、升麻、茵陈、党参、防风;②青风藤、五灵脂、乳香、桃仁、生地黄、蜂房、土鳖虫、枸杞子、熟附子、淫羊藿;③羌活、秦艽、柴胡、当归;④熟地黄、独活、桂枝、杜仲、狗脊、白术、茯苓、香附、牛膝、川芎、黄芪、白芍。聚为4类时，药物组合趋于稳定，聚类合理，故不再细分。 　　2.4  高频药物因子分析
　　本研究对高频中药（频率>20%）进行主成分因子分析，KMO检验示KMO=0.749（>0.7），Bartlett球形检验示近似卡方值为4031.395（df=190，P<0.001），解释了因子之间无相关性，说明数据适合进行因子分析，结果可靠。提取公因子数为6，累积方差贡献率为81.4%，累积方差贡献率>60%说明因子分析在降维过程中丢失信息在可接受范围内。根据因子得分进行聚类可分为7个药物组合，分别是：①黄芪、白芍、川芎、香附;②葛根、知母、苍术、黄芩、苦参、升麻、茵陈;③党参、防风、桂枝、熟地黄、独活、杜仲、狗脊、茯苓;④羌活、乳香、生地黄、五灵脂、桃仁;⑤秦艽、枸杞子、熟附子;⑥蜂房、土鳖虫;⑦淫羊藿。其中①与②、③与④互为逆向因子。
　　2.5  关联规则
　　将频次>10的药物进行关联规则分析，按提升度降序排列，排名前8位的关联规则见表4，关联规则的平行坐标及网络见图2、图3。
　　继续运用K-means聚类方法，将先导项（LHS）和后继项（RHS）相似者归为一类，关联规则的分组矩阵图见图4。
　　3  讨论
　　焦树德[13]提出“大偻”作为AS的中医病名。“大偻”出自《素问·生气通天论篇》“阳气者……寒气从之，乃生大偻”，其病位责之于肝肾，临床尤以寒证居多，患者多喜暖畏寒、腰骶冷痛、屈伸不利、舌苔薄白、脉沉细或弦，病机则为肾虚督寒，阳气不升，腰骶背脊寒邪凝滞，下肢失荣。AS病机复杂，各医家形成了不同的辨证体系和处方经验，较普遍的认识是以肝肾、督脉为中心，以温补肾督、散寒祛瘀为治疗原则。
　　本研究药物频次分析表明，药性以温、平、寒为主，药味多为甘、辛、苦。这符合大偻肾虚督寒、邪瘀化热的病机特点，辛以温、甘以补、苦以坚肾也契合补益肝肾、壮督强筋，并佐以疏风清热、祛瘀散寒。药物归经以肝、脾、肺、肾为主，肝藏血、肾藏精，精血同源;肝主筋、肾主骨，筋骨并重;脾为后天之本，气血生化之源，久病脾胃虚弱更应行气健脾，水谷得运化，气血乃生。施教授继承石氏伤科特色，并崇尚薛立斋“治病求本，务滋化源”之说，遣方常以李东垣“圣愈汤”为底，旨在“以气为主、以血为先”。高频药物以柴胡为首，为行气解郁之要药。大偻患者病情反復，邪郁半表半里，施教授用柴胡和解少阳，多佐以黄芩、党参、半夏及姜枣，合小柴胡汤之意。
　　本研究使用层次聚类法探索处方的整体结构。第一类主要为解表、清热类药物，功效以滋阴、清热为主，兼有补气、祛风湿药;第二类药主要为活血化瘀类，主要功效为行气活血，兼有补阳、补血药;第三类药主要为解表药和祛风湿药，主要功效为祛风除湿、行气活血;第四类主要为补益类药物，主要功效为补肝肾、强筋骨、行气健脾。此四类药物即为施教授的处方整体结构和思路，第一类主要针对“邪瘀化热”型患者，此型因病症初起，腰骶疼痛、有灼热感，伴下肢牵掣，口干少津，舌红苔薄黄，脉弦滑，故治以祛风解表、滋阴清热。第二类活血化瘀为施教授援引伤科特色以治风湿，“治伤必先治血”发展至“治风湿必先治血”，二者皆以“瘀”为特点，“血行风自灭”，寒湿得以清解开化，以期蠲痹之效。第三类均为痹证高频用药，秦艽、羌活均为祛风除湿之要药。第四类药行补益之功，为施教授“脾肾并养、调治结合”思想的体现，其中独活、杜仲、牛膝、川芎、白芍、茯苓存“独活寄生汤”之意。其证属正虚邪实，兼治以扶正祛邪，祛风散寒除湿，补肝益气强肾。
　　本研究从主成分因子分析结果，提取了6个公因子，进而聚类所得7个药物组合，并发现了2组逆向因子，表明组①和②、组③和④这2组药物中存在隐性的互斥因素。组①均为药性温补、养血行气，组②多为滋阴清热、性味苦寒，此2类药物分别针对寒、热证。同样，组③药物益气补血和组④药物活血化瘀分别针对虚、瘀证。提示需辨病与辨证相结合，把握四诊八纲，从而有条不紊。组⑤⑥⑦为施师的特色用药，如组⑥中蜂房和土鳖虫均属虫类药。痹证日久，草木之药难以透达血络，虫药性攻逐走窜，可搜剔疏利，通经达络而无所不至。虫药可祛顽邪，同时因其性燥，故需白芍、枸杞子、当归等药以制其偏性。组⑦淫羊藿可补肾阳、强筋骨、祛风湿。
　　从关联分析的平行坐标图来看，后继项主要落在防风、牛膝、香附3味药上，说明为施教授治疗AS的核心用药，同时在关联分析网络图中，此3味药支持度和提升度最高。防风性味甘温，功擅祛风胜湿止痛。牛膝性酸味微苦，入肝肾二经，功擅补肝肾、强筋骨。AS患者多为“肾虚督寒”，临床多见其累及骶髂关节和髋关节，牛膝可引血下行，以资肾精，故可强腰膝。香附性辛微苦，入肝、三焦经，功擅理气解郁，为血中之气药，得参、术则补气，得归、地则补血，得木香则流滞和中，用于AS缓解期“因痹而郁”，疗效显著。
　　AS虽不属于罕见病范畴，但病源少于临床常见病，本研究收集了近6年门诊医案，仅纳入完整病案182则，在数据挖掘研究中数据库体量较小，需在今后的研究中继续积累。此外，在挖掘用药规律时，仅采用高频药物分析，而不可避免地忽略了少数“特色用药”的发掘，在方法学上还需探索改进。综上，施教授遣方可分为解表清热、活血化瘀、祛风除湿、补益肝肾4类主体组分;强调辨证施治，组方中养血行气与滋阴清热、活血化瘀与补益气血不为兼用;核心药物共奏行气健脾、祛风除湿之功。
　　参考文献：
　　[1] GRAN J T， SKOMSVOLL J F. The outcome of ankylosing spondylitis：  a study of 100 patients[J]. British Journal of Rheumatology， 1997，36（7）：766-71.
　　[2] ZINK A， BRAUN J， LISTING J， et al. Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis -results from the German rheumatological database. German Collaborative Arthritis Centers[J]. The Journal of Rheumatology，2000，27（3）：613–622. 　　[3] 李具宝，王拥军，周泉，等.施杞从痹论治强直性脊柱炎经验初探[J]. 上海中医药杂志，2010，44（12）：1-2.
　　[4] 王承德.实用中医风湿病学[M].北京：人民卫生出版社，2009：413- 422.
　　[5] SIEPER J， RUDWALEIT M， BARALIAKOS X， et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society （ASAS） handbook：a guide to assess spondyloarthritis.[J]. Annals of the Rheumatic Diseases， 2009，68（Suppl 2）：ii1-44.
　　[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社，2015.
　　[7] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].北京：中国医药科技出版社，2012：46-48.
　　[8] AECHLER M， ROUSSEEUW P， STRUYF A， et al. Cluster：cluster analysis basics and extensions[M]. Auckland：R Packages，2016：1-30.
　　[9] REVELLE W. Psych：procedures for psychological， psychometric， and personality research[M]. Auckland：R Packages，2018：1-464.
　　[10] BERNAARDS C A， I.JENNRICH R. Gradient projection algorithms and software for arbitrary rotation criteria in factor analysis[J]. Educational and Psychological Measurement，2005，65：676-696.
　　[11] HAHSLER M， CHELLUBOINA S， HORNIK K， et al. The arules R-package ecosystem：analyzing interesting patterns from large transaction datasets[J]. Journal of Machine Learning Research，2011，12：1977- 1981.
　　[12] HAHSLER M. ArulesViz：Visualizing Association Rules and Frequent Itemsets[M].Auckland：R Packages，2018：1-12.
　　[13] 焦樹德.“大偻”刍议[J].中国中医药信息杂志，2000，7（6）：1-3.
　　（收稿日期：2018-05-23）
　　（修回日期：2018-06-21;编辑：向宇雁）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-14876409.htm