中西医结合优化治疗方案抑制IgA肾病肾纤维化的免疫机制

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　　摘要 目的：观察中西医结合优化方案治疗IgA肾病的临床疗效及改善肾纤维化的免疫机制。方法：选取2016年6月至2018年6月上海中医药大学附属曙光医院收治的IgA肾病患者40例作为研究对象，按照随机对照原则分为观察组和对照组，每组20例，观察组采用中药颗粒剂+氯沙坦的治疗方案，对照组采用中药模拟剂+氯沙坦的治疗方案，均治疗24周，治疗前后测定24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血肌酐（Scr）、肾小球滤过率（eGFR）、白细胞介素6（IL-6）、转化生长因子β1（TGF-β1）。结果：观察组总有效率为80.0%，对照组为35.0%，2组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组24 h尿蛋白定量、MA/Cr、Scr、eGFR较对照组显著改善（P<0.05）。观察组营养状态稳定，相关免疫机制尿IL-6得到显著改善（P<0.05），致肾纤维化因子尿TGF-β1也显著降低（P<0.05）。结论：中西医联合观察组较单纯西药组在降低蛋白尿、保护肾功能方面有明显优势，对IL-6的调节作用是中西医结合优化治疗方案改善IgA腎病肾纤维化的重要机制。
　　关键词 IgA肾病;肾纤维化;免疫调节;中西医结合;抑制;机制;随机对照;中药颗粒;氯沙坦
　　Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of the optimized integration traditional Chinese and western medicine in the treatment of IgA nephropathy and the immune mechanism of improving renal fibrosis.Methods：A total of 40 patients with IgA nephropathy admitted to Shuguang Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from June 2016 to June 2018 were selected as subjects.According to the principle of randomized control，they were divided into an observation group（traditional Chinese medicine granules+Losartan）and a control group（traditional Chinese medicine mimicking agent+Losartan），with 20 cases in each group.The observation group was treated by traditional Chinese medicine granules+Losartan，and the control group was treated by traditional Chinese medicine mimicking agent+Losartan.All were treated for 24 weeks，and the 24 hours urinary protein quantitation，urinary microalbumin/creatinine（MA/Cr），serum creatinine（Scr）and glomerular filtration rate（eGFR），interleukin-6（IL-6）and transforming growth factor-β1（TGF-β1）were measured before and after treatment.Results：The total effective rate was 80.0% in the observation group and 35.0% in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P<0.05）.Compared with the control group，the 24 hours urinary protein quantitation，MA/Cr，Scr and eGFR in the treatment group were significantly improved（P<0.05）.The nutritional status in the observation group was stable，and the related immune mechanism of urinary IL-6 was significantly improved（P<0.05），and the renal fibrosis factor of urinary TGF-β1 was significantly decreased（P<0.05）.Conclusion：Compared with the western medicine group，the observation group（integration traditional Chinese and western medicine）has obvious advantages in reducing proteinuria and protecting kidney function.The regulation of IL-6 is an important mechanism for improvement of renal fibrosis in IgA nephropathy by the optimal treatment scheme with integration traditional Chinese and western medicine. 　　Key Words IgA nephropathy; Renal fibrosis; Immune regulation; Integration traditional Chinese and western medicine; Inhibit; Mechanism; Randomized control; Traditional Chinese medicine granules; Losartan
　　中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.004
　　IgA肾病是我国最常见的慢性肾脏病和终末期肾病的主要原发病。原发性IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，在我国约占原发性肾小球疾病的35%～55%[1]。IgA肾病多呈慢性进行性发展，自明确诊断起约有50%的患者会逐渐进展至终末期肾脏病（End Stage Renal Disease，ESRD）[2-3]。解放军总医院肾脏病研究所总结了近20年3 035位原发性IgA肾病患者资料，发现45.8%的患者在肾活检前有高血压，约一半的患者肾活检时肾功能已经受损，大部分患者尿蛋白定量在1～3.5 g/d。筛选肾活检时尿蛋白定量<1 g/d、eGFR≥60 mL/（min·1.75 m2）且肾活检前未接受免疫抑制治疗、随访时间≥12个月的IgA肾病患者共510例，仅有16.1%的患者在随访中达到临床完全緩解，免疫抑制治疗对伴有细胞/纤维细胞新月体病变的少量蛋白尿型IgA肾病患者的重要肾脏结局指标无明显改善[4]。针对这样的IgA肾病患者群体，肾功能早期受损，尿蛋白定量1 g左右，中医药通过辨证论治在保护肾功能、降低蛋白尿、延缓肾病进程上显示出优势。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2016年6月至2018年6月上海中医药大学附属曙光医院收治的IgA肾病患者40例作为研究对象，按照随机对照原则分为观察组和对照组，每组20例。2组患者在性别、年龄、病程、治疗前收缩压、舒张压、吸烟和饮酒情况等一般资料进行比较，差异均无统计学意义（P<0.05），具有可比性。见表1。本研究遵循的程序符合上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会的要求（伦理审批号：2016-457-08-01），所有研究对象均签署知情同意书。
　　1.2 诊断标准 IgA肾病诊断参照Lee氏分级及牛津病理分类。中医证型诊断标准参照中国中西医结合肾病分会专家共识（IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南，中国中西医结合杂志，2013年）[1]。
　　1.3 纳入标准 1）年龄18～65岁，性别、民族不限;2）病理指标：经病理确诊为IgA肾病;3）中医辨证符合肝肾阴虚型;4）病理指标：Lee氏分级Ⅲ级或Ⅲ级以上，或病理可见肾小球节段性或球性硬化、肾小管萎缩、间质纤维化病变为主的病理改变;5）GFR 30～60 mL/（min·1.73 m2）。其中1），2），3）项为必备条件4），5）项符合其中1项即可入选。
　　1.4 排除标准 1）近3个月内曾接受免疫抑制剂、细胞毒药物治疗大于4周;2）24 h尿蛋白定量大于3.5 g，近3个月内曾接受糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）剂量超过20 mg/d，大于4周;3）患有急性或急进性肾炎者、急性进展性IgA肾病患者;4）患有活动期乙型肝炎及持续肝功能检测转氨酶异常者;5）患有恶性肿瘤患者或有恶性肿瘤病史、HIV感染史、精神病史、急性中枢神经系统疾病、严重胃肠道疾病、糖皮质激素使用禁忌证者;6）糖代谢异常，空腹血糖超过6.2 mmol/L者;7）妊娠或哺乳期妇女;8）正在接受其他临床试验研究者;9）合并危及生命的并发症如严重感染或有其他器官严重疾病及功能障碍者;10）不符合肾活检免疫病理诊断标准者;11）年龄小于14岁，或者大于65岁者，GFR<30≥61 mL/（min·1.73 m2）;12）过敏性紫癜肾炎、慢性酒精性肝病、强直性脊柱炎、银屑病、狼疮肾炎等继发性因素所致IgA疾病;13）合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病者;14）精神病患者;15）对试验药物过敏或出现已知不良反应不能耐受者。以上一项为“是”者不能参加试验。
　　1.5 脱落与剔除标准 1）不符合入选标准者;2）资料不全影响疗效和安全性的判断;3）观察中患者依从性有问题;4）中途终止治疗或出现不良反应而中途停药者。
　　1.6 治疗方法 本试验所用的中药颗粒制剂由江阴天江药业有限公司生产，许可证编号：苏20160102;中药模拟剂也由该公司提供，形状、颜色、大小、包装与中药颗粒剂相同。氯沙坦钾片由杭州默沙东制药有限公司提供，国药准字J20130048，100 mg/片。中西医结合优化治疗方案：中医基础方：补益肝肾（1号方）：生地黄12 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、女貞子15 g、墨旱莲15 g。加减方（2～6号方）：平肝潜阳（2号方）：天麻12 g、赤芍15 g、白芍15 g、潼蒺藜15 g、白蒺藜15 g;温补脾肾（3号方）党参30 g、生黄芪30 g、炒白术12 g、淫羊藿15 g、菟丝子15 g，祛风胜湿（4号方）：鬼箭羽15 g、蝉蜕9 g、蚕茧壳9 g、汉防己15 g、白僵蚕12 g。健脾补肾（5号方），党参30 g、生黄芪30 g、炒白术12 g、云茯苓15 g、陈皮9 g、川续断15 g、杜仲15 g;活血化瘀（6号方），桃仁12 g、红花9 g、丹参30 g、全当归15 g、川芎10 g，制大黄12 g。所用中药和中药模拟剂均委托江苏省江阴天江药业有限公司制成颗粒剂，以保证药物来源和药物质量统一，口服用药剂量为1袋/次，2次/d。观察组给予中药颗粒剂和氯沙坦钾片，根据中医辨证论治情况对患者进行基础方加减，氯沙坦钾片100 mg/d。对照组给予补益肝肾中药模拟剂+氯沙坦钾片100 mg/d。总疗程为24周。 　　1.7 观察指标 24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐、血肌酐、尿素氮、尿酸、血白蛋白采用常规生化方法测定，eGFR用GFR-EPI公式计算，血红蛋白采用氰化高铁血红蛋白（HiCN）测定法。尿TGFβ-1、尿IL-6、尿IL-10、血IL-6、血IL-10、CD4、CD8、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、Ⅲ型胶原采用酶联免疫吸附试验（ELISA）的方法检测。治疗前、后各检测1次。
　　1.8 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]。显效：eGRF上升≥10%和24 h尿蛋白定量下降≥30%，血压达标。有效：eGRF下降≥5%或无变化（与基线比较≤5%）和24 h尿蛋白定量下降≥15%。无效：未达到上述疗效者视为无效。
　　1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析。计数资料采用构成比描述，计量资料采用均数±标准差（±s）描述，非正态分布资料采用中位数、百分位数描述。计数资料各组比较采用pearson卡方检验或Fisher检验;正态分布的计量资料采用成组方差检验;非正态分布的计量资料用非参数分析检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 2组患者临床疗效比较 观察组总有效率为80.0%，对照组为35.0%，2组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.2 2组患者主要疗效指标比较 24尿蛋白定量和MA/Cr比较，观察组治疗后较治疗前有显著下降（P<0.05），观察组较对照组有显著下降（P<0.05）。血肌酐比较，观察组治疗后较治疗前有显著下降（P<0.05），观察组较对照组有显著下降（P<0.05）。eGFR比较，观察组治疗后较治疗前有显著改善（P<0.05），观察组较对照组有显著改善（P<0.05）。见表3。
　　2.3 2组患者营养指标及主要疗效伴随指标比较2组患者营养相关指标血红蛋白、血白蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05），肾功能血尿素氮、尿酸比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
　　2.4 2组患者血、尿IL-6、IL-10比较 观察组治疗后尿IL-6水平较治疗前显著降低（P<0.05），对照组治疗后尿IL-6水平较治疗前显著升高（P<0.05），治疗后观察组尿IL-6水平较对照组显著降低（P<0.05）。见表5。
　　2.5 2组患者纤维化指标比较 2组患者纤维化相关指标纤维连接蛋白、层粘连蛋白、Ⅲ型胶原比较，差异无统计学意义（P>0.05），观察组治疗后尿TGF-β1较治疗前显著降低（P<0.05），治疗后观察组尿TGFβ-1水平较对照组显著降低（P<0.05）。见表6。
　　3 讨论
　　IgA肾病，又称Berger病，是一组不伴有系统性疾病，肾活检免疫病理检查在肾小球系膜区有以IgA免疫复合物为主的颗粒样沉积，同时有系膜细胞增生，基质增多的肾小球肾炎。IgA肾病临床表现多样，目前缺乏统一有效的治疗方案。激素、免疫抑制剂在部分IgA肾病患者一段时间内获益，远期预后欠佳[6]。王海涛教授等针对IgA肾病患者病情复杂多样的特点采取西药多靶点治疗慢性进展性重型IgA肾病作了积极的探索[7]。中医药在IgA肾病治疗的临床实践积累了丰富的经验。聂莉芳教授等回顾了2 092例IgA肾病患者资料，总结出IgA肾病中医证候学特点，以气阴两虚和肝肾阴虚最多见[8]。陈香美教授等进一步通过现代流行病学现场调查的方法，对1 016例IgA肾病患者的中医证候进行分析，发现肝肾阴虚较常见且较气阴两虚患者重，腎功能多受损[9]。王永钧教授等多中心收集1148例IgA肾病患者提出辨证新方案，更强调了肝肾阴虚的重要性[10]。
　　何立群教授尤善肝肾同治、从肝治风[11]，针对IgA肾病肾功能受损，24尿蛋白定量1克左右的患者立足肝肾阴虚，结合辨证加减，开展了中西医结合优化方案治疗IgA肾病的研究。治疗结果，中西医联合观察组较单纯西药组在降低蛋白尿、保护肾功能方面有明显优势，观察组营养状态稳定，相关免疫机制尿IL-6得到显著改善，致肾纤维化因子尿TGF-β1也显著降低。IL-6可由多种淋巴细胞和非淋巴细胞自发地或由IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）活化产生。IL-6刺激B细胞分化，分泌IgG等抗体，促进T细胞增殖分化等发挥多种生物学功能。IL-6参与炎性反应为主，同时又抑制炎性反应，在生理及病理状态下发挥复杂的免疫调节功能[12]。在IgA肾病尿中IL-6水平明显升高，在多个研究中得到一致的结果[13-16]。尿IL-6检测可以作为IgA肾病患者肾小球损伤向慢性化进展的一项指标，也可以反映小管间质损伤。TGF-β广泛存在于人和哺乳动物的正常体细胞、造血细胞和胚胎细胞中。TGF-β1是肾脏组织中的主要细胞因子，是TGF-β家族中最具特征的分子，可促进肾脏疾病的发展，导致肾组织纤维化和肾小球硬化。TGF-β1在IgA肾病的发生和发展中具有重要作用，尿TGF-β1水平的变化可作为反映IgA肾病活动和进展的早期分子生物学指标。而IgA肾病患者血TGF-β1的水平则与病理分级、CKD分期和24 h蛋白尿定量之间无明显相关性[17-21]。检测尿TGF-β1对评定慢性肾病进展及判断预后有重要的实用价值。
　　在我们的研究中，IL-10、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、Ⅲ型胶原没有显示出组间差异，尿IL-6和尿TGF-β1指标很好的反映出中西医结合优化治疗方案的干预效果，表明免疫调节对改善IgA肾病患者肾纤维化、延缓肾脏病进展有重要意义。
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　　（2019-04-10收稿 责任编辑：王明）
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