转移性激素敏感性前列腺癌研究进展

来源:用户上传      作者:

　　摘要：在过去的七十多年，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准治疗一直都是单独使用雄激素剥夺治疗（ADT）。直到近几年研究显示，多西他赛（DOC）联合ADT可显著提高mHSPC患者的生存率，引起了mHSPC治疗标准的改变。近期研究证实，ADT结合醋酸阿比特龙（AA）和泼尼松（P）同样可以改善mHSPC的生存率。因此，本文将结合近期临床试验，综述mHSPC治疗的新进展。
　　关键词：转移性激素敏感性前列腺癌;雄激素剥夺治疗;多西他赛;醋酸阿比特龙
　　中图分类号：R737.25                                 文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.15.011
　　文章编号：1006-1959（2019）15-0030-04
　　Abstract：For the past seventy years， standard treatment for metastatic sex hormone-sensitive prostate cancer （mHSPC） has been the use of androgen deprivation therapy （ADT） alone. Until recent studies have shown that docetaxel （DOC） combined with ADT can significantly improve the survival rate of mHSPC patients， leading to changes in the treatment criteria of mHSPC. Recent studies have confirmed that ADT combined with Abiraterone Acetate （AA） and prednisone （P） can also improve the survival rate of mHSPC. Therefore， this article will combine the results of recent clinical trials to review the latest advances in mHSPC therapy.
　　Key words：Metastatic hormone-sensitive prostate cancer;Androgen deprivation therapy;Docetaxel;Abiraterone acetate
　　前列腺癌（PCa）是目前全球范圍内男性最常见的恶性肿瘤之一[1]。在我国，前列腺癌发病率呈逐年增加趋势，且不少患者在初诊时已处于晚期。在过去的几十年里，雄激素剥夺治疗（ADT）一直是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗标准。然而，绝大多数患者几乎都发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段[2，3]。在过去几年中，对于mHSPC的治疗有两个重要的进展。首先是多西他赛（DOC）的联合应用，研究显示[4，5]：与单独使用ADT相比，DOC联合ADT治疗mHSPC的总生存期（OS）显著改善。因此，化疗激素组合被认为转移性前列腺癌的新标准，尤其是在肿瘤负荷高（存在内脏转移和/或≥4个骨转移，并且至少有一个在脊柱和骨盆外）的患者中。另一个重要进展是醋酸阿比特龙（AA）+泼尼松（P）联合ADT治疗mHSPC，该方法同样可以使患者生存获益[6，7]。本文将结合近期临床试验的结果，综述mHSPC治疗的新进展。
　　1 DOC+ADT治疗mHSPC
　　ADT+DOC可显著改善mHSPC患者的总体存活率。Morgans AK等[8]和Kyriakopoulos CE等[9]的研究中，将790例mHSPC患者随机分为单独ADT组或ADT+DOC组，中位OS作为主要观察终点。在两个治疗组中约2/3的患者属于高肿瘤负荷，其结果显示DOC联合ADT方案在所有亚组分析中均有获益，其中高肿瘤负荷前列腺癌患者的这种治疗生存获益最大。在低肿瘤负荷患者中，分析时尚未达到中位OS。添加DOC可增加降低PSA的可能性并提高生存率。与对照组相比，实验组的中位OS和临床进展的中位OS更长。与在高瘤负荷中观察到的患者存活率显著改善相反，亚组分析显示，对于低瘤负荷的mHSPC患者，ADT+DOC组并无明显的生存获益。实验证实，ADT联合DOC可延长mHSPC患者的OS，特别是对于肿瘤负荷高的前列腺癌患者。另外，在James ND等[4]的研究中，将2962例患者随机分为4个组：标准治疗组（仅 ADT）、 ADT+唑来膦酸组、 ADT+DOC、 ADT+唑来膦酸+DOC组，各组比例为2∶1∶1∶1。结果显示，中位随访43个月后，ADT+DOC组患者的中位OS明显改善。在该亚组中，转移性疾病患者的总生存期和无失败生存期有明显改善。该结果表明，DOC+ADT对高肿瘤负荷mHSPC有良好疗效，但对肿瘤负荷较低的患者无明显益处。另外，该研究中的唑来膦酸并未明确显示患者存活率的改善。Gravis G等[10]也探索了DOC在激素敏感性疾病中的潜在用途。在该研究中，共有385例新诊断的mHSCP患者参加试验，192例患者随机予以ADT+DOC治疗，193例患者予以ADT治疗。中位随访50个月后，与ADT单药治疗组相比，ADT+DOC组的生化无进展生存期和无成像无进展生存期得到改善，但这并没有改变患者总生存期。说明早期使用DOC化疗降低了高肿瘤负荷患者的死亡风险，但没有提高低肿瘤负荷患者的生存率。 　　2 AA+P+ADT治疗mHSPC
　　Gravis G[11]等的研究评估了AA+P联合ADT与单独使用ADT治疗高危局部晚期或转移性前列腺癌的疗效。试验共纳入1917例PCa患者，中位时间40个月，试验结果显示，与只有ADT治疗组比较，AA+P联合ADT有更高的OS和无失败生存期（FFS），该方法不仅对高肿瘤负荷患者有明显获益，而且对肿瘤负荷低的患者也有显著益处。因此，该研究和Fizazi K[6]等的研究被认为是治疗mHSPC的历史性突破，这两项研究的结果支持AA+P+ADT应该被作为新确诊的具有高转移性风险的前列腺癌患者的新治疗标准[12]。需要说明的是，James ND[13]等的研究纳入了患有转移性和非转移性疾病的前列腺癌患者，并且在研究中未报告患者转移性疾病的程度。而Fizazi K等的研究主要确定新诊断的高风险mHSPC患者是否能从AA和低剂量P联合ADT中获益。高风险是指包括至少3个风险因素，即Gleason评分≥8、至少3个骨转移和或存在可测量的内脏转移病变。对患者中位随访30.4个月后，结果显示与安慰剂+ADT相比，AA+P联合ADT治疗可改善新诊断的高风险mHSPC患者的OS和影像学无进展生存期，患者的死亡风险降低了38%，中位OS明显较长，中位无进展生存期也显著增加。该研究为mHSPC患者开辟了新的选择：AA+P联合ADT具有良好的风险获益比。因此建议新诊断的高风险mHSPC患者应尽快使用AA+P+ADT疗法。目前，该研究仍在进行中。最新的报告指出，无论是高危还是低危mHSPC患者，无论是高肿瘤负荷还是低肿瘤负荷患者，都能从AA联合ADT方案中获益。同时，对于其他次要终点如疼痛、PSA缓解及骨相关事件[14-17]，AA+P联合ADT治疗的患者均有显著获益。
　　3 DOC与AA综合比较
　　3.1药物毒副作用  DOC和AA具有独特的副作用。一般来说，AA+P耐受性较好，较少有DOC化疗的感染性，神经毒性和骨髓抑制性不良反应[18，19]。在DOC+ADT治疗mHSPC的几项试验中，接受DOC治疗的患者最常见的3～4级不良事件包括中性粒细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症和疲劳。研究中没有特别报道疲劳，但7%的患者发生3～4级“一般疾病”，即嗜睡，虚弱和疲劳，但3～4级不良事件中的感觉神经病变率较低[10， 20]。在AA+P+ADT治疗mHSPC的研究结果汇总分析中，3～4级急性心脏和肝脏不良事件发生率增加约3倍，加入AA后3～4次血管事件的发生率增加约2倍[6，11]。患者可能出现血压升高、血钾降低及呼吸系统相关问题。值得注意的是，这些3～4级不良事件的绝对发生率并不常见。在这些研究中，<5%的患者发生3～4级心脏疾病，约10%的患者出现AST或ALT升高，20%的患者患3级高血压。另外有研究报道，AA+P+ADT治疗的mHSPC患者中，2%的患者患有3～5级心脏疾病，7%的患者AST或ALT升高，5%的患者发生3～5级高血压。添加AA后，3～4级肌肉骨骼，胃肠道，呼吸或一般性疾病的发生率并未明显增加[21，22]。
　　3.2年龄因素  目前，关于年龄因素对mHSPC患者治疗的影响尚不清楚。纪光杰等[3]的研究表明，年轻男性的生存获益可能更大，而老年男性则更低，Kyriakopoulos CE等[9]的研究也支持该结论，但后者的样本量很小，年龄对无进展生存的影响尚不清楚。另外，没有证据表明患者的无进展生存时间随着年龄而变化，但数据显示需要定期监测使用AA患者的血压、肾功能和肝功能[9]。目前尚未有确切的报告显示年龄和DOC治疗效果之间相互作用的分析。有不同研究报道，<70岁的患者以及≥70岁加用DOC后生存获益无明显区别，但是否添加DOC与70岁以上患者的存活率有相关性[23-25]。2018版EAU前列腺癌指南指出，对于老年PCa患者，在选择化疗药物时应慎重考虑[26]。
　　3.3治疗持續时间  根据Morgans AK等[8]和Kyriakopoulos CE等[9]的研究，推荐6个周期的DOC治疗mHSPC。化疗每3周1次，治疗在4个月内完成。与之相反，Gravis G等[11]和Fizazi K等[6]的研究结果认为，AA的使用应持续至疾病进展。在Fizazi K等[6]的研究中，平均影像学无进展生存期为33.0个月，表明使用AA所需的治疗持续时间比DOC治疗 mHSPC的持续时间长得多。
　　3.4治疗成本  从目前的价格成本来看，除ADT外，DOC 6个周期的经济成本较AA+P 低。尽管DOC化疗期间可能需要更多的医学监测及住院治疗，但由于AA使用时间更长，所以AA总体花费可能将更高[27，28]。在比较两种治疗方式时，应综合考虑治疗费用和整体生活质量。DOC的治疗成本目前低于AA，但DOC在治疗期间具有较高的副作用发生率。它可能导致与健康相关的生活质量恶化，从长远来看会会增加治疗成本。因此，必须考虑调整生活质量和联合疗法的有效成本，以选择最合适的治疗方法。
　　4 mHSPC的治疗方向
　　当前对于mHSPC的治疗主要有几个方向：持续的ADT治疗仍是基础治疗，且患者睾酮越低，获益越明显。ADT联合DOC化疗对于高肿瘤负荷的患者有明显获益，对低肿瘤患者的获益则不太明显。一部分低肿瘤负荷患者也可在ADT治疗基础上针对前列腺局部的病灶进行放疗。对于高肿瘤负荷患者要在ADT基础上具体比较DOC化疗和AA两种治疗方法，该方案在首次开始长期ADT治疗的患者中加入相关治疗后都显示有生存获益。目前这两种疗法对于高瘤负荷没有显示出总体或前列腺癌特异性生存率的明显差异，表明两者目前都可作为高肿瘤负荷mHSPC可行的新标准治疗[29]。最近发表的AA+P+ADT与DOC+ADT的间接治疗比较认为，AA+P+ADT很可能是首选方案，但其生存优势的大小仍不清楚[30， 31]。值得说明的是，该比较未包括来自James ND等研究的所有关于AA+P+ADT与DOC+ADT的生存获益的直接证据[32]。 　　5總结与展望
　　持续长期的ADT治疗仍是mHSPC最基础的治疗;与单用ADT相比，mHSPC一线治疗（DOC或AA）效果更优，目前绝大多数研究认为联合方案是mHSPC的一种标准治疗方法，尽管具体的联合方案尚不能确定。临床医师应根据患者病情、成本、预后、副作用和治疗持续时间来综合考虑联合方案，制定个体化治疗方案。
　　目前，针对mHSPC患者治疗使用DOC或AA联合ADT疗法仍在研究中，进一步的研究重点是降低AA和P的长期慢性副作用，特别是接受该治疗5年以上的低瘤负荷患者。考虑到AA和DOC可以改善患者的总体生存率，再加上两药的作用机制不同，目前的研究多数是比较ADT，DOC和AA的组合使用，或序列使用，比较选择这两种药物中的哪一种更有效，或者联合使用的效果，以及在哪类患者中应用效果更好。另外，未来的研究也应在寻找更精确的评估mHSPC治疗效果的生物标志物方面努力。
　　参考文献：
　　[1]Garcia DPEJ，Alegre DRE，Asensi DR.Docetaxel in hormone-sensitive advanced prostate cancer; GENESIS-SEFH evaluation  reporta[J].Farm Hosp，2017，41（4）：550-558.
　　[2]江绍钦，李梦强，许恩赐等.前列腺癌内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌的危险因素分析[J].中华泌尿外科杂志，2018，39（11）：847-851.
　　[3]纪光杰，黄聪，宋刚，等.去势抵抗性前列腺癌进展时间的预测因素分析[J].北京大学学报（医学版），2017，49（4）：657-662.
　　[4]James ND，Sydes MR，Clarke NW，et al.Addition of docetaxel，zoledronic acid，or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer（STAMPEDE）：survival results from an adaptive， multiarm，multistage，platform randomised controlled trial[J]. Lancet，2016，387（10024）：1163-1177.
　　[5]曾小福，苟欣.激素敏感性前列腺癌早期化疗的最新进展[J].现代泌尿外科杂志，2017，22（8）：643-645.
　　[6]Fizazi K，Tran N，Fein L，et al.Abiraterone plus Prednisone in Metastatic，Castration-Sensitive Prostate Cancer[J].N Engl J Med，2017，377（4）：352-360.
　　[7]Fizazi K，Tran N，Fein L，et al.Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer（LATITUDE）：final overall survival analysis of a randomised，double-blind，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2019.
　　[8]Morgans AK，Chen YH，Sweeney CJ，et al.Quality of Life During Treatment With Chemohormonal Therapy：Analysis of E3805 Chemohormonal Androgen Ablation Randomized Trial in Prostate Cancer[J].J Clin Oncol，2018，36（11）：1088-1095.
　　[9]Kyriakopoulos CE，Chen YH，Carducci MA，et al.Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer：Long-Term  Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial[J].J Clin Oncol，2018，36（11）：1080-1087.
　　[10]Gravis G，Boher JM，Chen YH，et al.Burden of Metastatic Castrate Naive Prostate Cancer Patients， to Identify Men More Likely to Benefit from Early Docetaxel：Further Analyses of CHAARTED and GETUG-AFU15 Studies[J].Eur Urol，2018，73（6）：847-855.
　　[11]Gravis G，Audenet F，Irani J，et al.Chemotherapy in hormone-sensitive metastatic prostate cancer：Evidences and uncertainties from the literature[J].Cancer Treat Rev，2017（55）：211-217.
　　[12]Gravis G，Boher JM，Joly F，et al.Androgen Deprivation Therapy （ADT） Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic  Non castrate Prostate Cancer： Impact of Metastatic Burden and Long-term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG-AFU15 Trial[J].Eur Urol，2016，70（2）：256-262. 　　[13]James ND，Spears MR，Sydes MR.Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer[J].N Engl J Med，2017，377（17）：1696-1697.
　　[14]Rydzewska L，Burdett S，Vale CL，et al.Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer：A systematic review and meta-analysis[J].Eur J Cancer，2017（84）：88-101.
　　[15]Kassem L，Shohdy KS，Abdel-Rahman O.Abiraterone acetate/androgen deprivation therapy combination versus docetaxel/androgen deprivation therapy combination in advanced hormone-sensitive  prostate cancer：a network meta-analysis on safety and efficacy[J].Curr Med Res Opin，2018，34（5）：903-910.
　　[16]Chi KN，Protheroe A，Rodriguez-Antolin A，et al.Patient-reported outcomes following abiraterone acetate plus prednisone added to  androgen deprivation therapy in patients with newly diagnosed metastatic castration-naive prostate cancer（LATITUDE）：an international， randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2018，19（2）：194-206.
　　[17]Sharma AP.A game changing LATITUDE：Role of abiraterone plus prednisolone in metastatic hormone-sensitive prostate cancer[J].Indian J Urol，2017，33（4）：333-334.
　　[18]Rydzewska L，Burdett S，Vale CL，et al.Response to letter commenting on published paper：Adding abiraterone to androgen  deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer：A systematic review and meta-analysis[J].Eur J Cancer，2018（94）：218-219.
　　[19]Rodriguez AA，Romero OJ，Duarte OJ，et al.Maximal androgen deprivation with abiraterone acetate in hormone sensitive prostate cancer[J].Arch Esp Urol，2018，71（3）：267-275.
　　[20]De Santis M，Saad F.Practical Guidance on the Role of Corticosteroids in the Treatment of Metastatic  Castration-resistant Prostate Cancer[J].Urology，2016（96）：156-164.
　　[21]Tucci M，Bertaglia V，Vignani F，et al.Addition of Docetaxel to Androgen Deprivation Therapy for Patients with Hormone-sensitive Metastatic Prostate Cancer：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Eur Urol，2016，69（4）：563-573.
　　[22]Massoudi M，Balk M，Yang H，et al.Number needed to treat and associated incremental costs of treatment with enzalutamide versus abiraterone acetate plus prednisone in chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Med Econ，2017，20（2）：121-128.
　　[23]Botrel TE，Clark O，Lima PA，et al.Efficacy and Safety of Combined Androgen Deprivation Therapy （ADT） and Docetaxel  Compared with ADT Alone for Metastatic Hormone-Naive Prostate Cancer：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].PLoS One，2016，11（6）：e157660. 　　[24]Ramos-Esquivel A，Fernandez C，Zeledon Z.Androgen-deprivation therapy plus chemotherapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer.A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J].Urol Oncol，2016，34（8）：335-339.
　　[25]Vale CL，Burdett S，Rydzewska L，et al.Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic，hormone-sensitive prostate cancer：a systematic review and meta-analyses of aggregate data[J].Lancet Oncol，2016，17（2）：243-256.
　　[26]周祥福.2018版歐洲泌尿外科前列腺癌指南要点解读[J].中华腔镜泌尿外科杂志（电子版），2018，12（5）：289-294.
　　[27] Pollard ME，Moskowitz AJ，Diefenbach MA，et al.Cost-effectiveness analysis of treatments for metastatic castration resistant prostate cancer[J].Asian J Urol，2017，4（1）：37-43.
　　[28]Pilon D，Queener M，Lefebvre P，et al.Cost per median overall survival month associated with abiraterone acetate and enzalutamide for treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Med Econ，2016，19（8）：777-784.
　　[29]Feyerabend S，Saad F，Li T，et al.Survival benefit， disease progression and quality-of-life outcomes of abiraterone acetate plus prednisone versus docetaxel in metastatic hormone-sensitive prostate cancer：A network meta-analysis[J].Eur J Cancer，2018（103）：78-87.
　　[30]Vale CL，Fisher DJ，White IR，et al.What is the optimal systemic treatment of men with metastatic，hormone-naive prostate cancer？A STOPCAP systematic review and network meta-analysis[J].Ann Oncol，2018，29（5）：1249-1257.
　　[31]Wallis C，Klaassen Z，Bhindi B，et al.Comparison of Abiraterone Acetate and Docetaxel with Androgen Deprivation Therapy in High-risk and Metastatic Hormone-naive Prostate Cancer：A Systematic Review and Network Meta-analysis[J].Eur Urol，2018，73（6）：834-844.
　　[32]Sydes MR，Spears MR，Mason MD，et al.Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer：directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm，multi-stage platform protocol[J].Ann Oncol，2018，29（5）：1235-1248.
　　收稿日期：2019-4-28;修回日期：2019-5-7
　　编辑/钱洪飞
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-14994250.htm