以骨相关事件为主要表现的34例前列腺癌诊治分析

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　　[摘要] 目的 探讨以骨相关事件为主要临床表现的前列腺癌患者的临床诊治方法，提升治疗效果。 方法 回顾性分析我院2001年10月～2015年12月收治的34例以骨相关事件为主要临床表现的前列腺癌患者的临床资料。34例患者予以内分泌治疗、常规止痛药物治疗、二膦酸盐治疗、镭-223治疗和骨科手术治疗等综合治疗。 结果 本组34例患者予以综合治疗后，骨痛均较前缓解。34例患者治疗前疼痛视觉模拟评分为6.5～9.0分，平均（7.52±1.56）分。34例患者行综合治疗后，疼痛视觉模拟评分为2.5～6.0分，平均（3.22±1.67）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。3例病理性骨折患者行经皮椎体成形术，术后随访6个月，未再出现病理性骨折。 结论 前列腺癌的远处转移具有嗜骨性转移特征。骨相关事件成为部分前列腺癌患者的主要临床表现。内分泌治疗、止痛藥物治疗、二膦酸盐治疗、镭-223治疗和骨科手术治疗是治疗前列腺癌骨相关事件的常用治疗方法。
　　[关键词] 前列腺癌;骨转移;骨肿瘤
　　[中图分类号] R737.25          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）15-0013-04
　　Diagnosis and treatment of 34 cases of prostate cancer with bone related events as main manifestations
　　HE Jing YI Meng JIANG Congbin YANG Wanbo CHEN Gang
　　Department of Orthopedics， Hubei Provincial Armed Police Corps Hospital， Wuhan   430061， China
　　[Abstract] Objective To explore the clinical diagnosis and treatment method of prostate cancer patients with bone-related events as the main clinical manifestations， and to improve the therapeutic effect. Methods The clinical data of 34 patients with prostate disease who had bone-related events as the main clinical manifestations from October 2001 to December 2015 were retrospectively analyzed. The patients were treated with comprehensive treatment including endocrine therapy， conventional analgesic medication， bisphosphonate therapy， radium-223 therapy， and orthopedic surgery. Results After comprehensive treatment， bone pain of the 34 patients was relieved. The pain visual analogue scale in the 34 patients before treatment was 6.5-9.0 points， with an average of（7.52±1.56）points. After comprehensive treatment， the pain visual analogue scale of the 34 patients was 2.5-6.0 points， with an average of（3.22±1.67）points. The difference before and after treatment was statistically significant （P<0.05）. Three patients with pathological fracture underwent percutaneous vertebroplasty. The patients were followed up for 6 m without pathological fracture. Conclusion The distant metastasis of prostate cancer is characterized by osteonecrosis. Bone-related events have become the main clinical manifestations of some patients with prostate cancer. Endocrine therapy， analgesic drug therapy， bisphosphonate therapy， radium-223 therapy and orthopedic surgery are common treatments for bone-related events in prostate cancer.
　　[Key words] Prostate cancer; Bone metastasis; Bone tumor
　　随着人均寿命的增长和居住环境、饮食结构的改变以及医疗检测水平的提高，前列腺癌的发病率在发达国家和我国呈逐年上升的趋势[1-2]。与其他实体性肿瘤相比，前列腺癌的远处转移具有明显的嗜骨性特征，骨为前列腺癌最常见的远处转移部位[3-4]。研究显示，有70%～80%的前列腺癌患者在病程进展过程中会出现骨转移病症[5]。前列腺癌骨转移可引起不同程度的骨痛、运动障碍、病理性骨折、恶性高钙血症等并发症，统称为骨相关事件。本研究回顾性分析我院骨科2001年10月～2015年12月收治的34例以骨相关事件为主要临床表现的前列腺患者的临床资料，总结该病的诊治经验，现报道如下。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取我院骨科2001年10月～2015年12月间收治的以骨相关事件为主要临床表现的前列腺癌患者34例，平均年龄67岁（57～86岁），均以不同程度骨痛、运动障碍、病理性骨折为主要临床表现到骨科就诊。34例患者均出现骨痛，主要探讨部位为骨盆、腰椎、骶椎和下肢长骨。骨痛轻重程度不等，多为间歇性隐痛，且逐渐发展为持续性钝痛。特别是夜间，疼痛症状尤为明显。本组病理性骨折3例，均为腰椎椎体病理性骨折。本组纳入标准：经前列腺穿刺活检术确诊为前列腺癌患者，且以骨相关事件为主要临床表现，其他临床表现不明显或较轻微。本组排除标准：前列腺癌转移仅限于骨，并排除肺、肝、脑等远处脏器转移。
　　追问病史，本组29例患者有尿頻、尿急、夜尿增多、排尿不畅等排尿症状。服用抗前列腺增生药物后，患者排尿症状能迅速缓解。34例患者按前列腺癌诊断的标准流程，均行前列腺特异性抗原（PSA）测定、直肠指诊、经直肠前列腺彩超引导下前列腺穿刺活检术。34例PSA均超过20 ng/mL，PSA超过50 ng/mL者21例，PSA超过100 ng/mL者9例。直肠指诊触及结节者18例。34例患者行经直肠前列腺穿刺活检术均证实为前列腺癌，Gleason评分均≥7。34例患者均行全身核素骨显像检查，通常表现为单发或多发的非对称区域内放射性浓聚，排除骨骼退行性或外伤性改变后即可诊断为骨转移。其中骨盆转移26例（76.47%），脊柱转移19例（55.88%），肋骨转移16例（47.06%），四肢长骨干转移10例（29.41%），肩胛骨转移9例（26.47%），胸骨转移7例（20.59%）。骨盆转移显著高于其他部位。在骨转移患者中，仅有11例（32.25%）为单独1处骨转移，10例（29.41%）为2处骨转移，13例（32.35%）为3处或3处以上骨转移。单独1处骨转移或2处骨转移患者中，骨盆转移发生率亦为最高，占76.19%（16/21）。提示前列腺癌最常见骨转移部位是骨盆，其次是脊柱和肋骨。
　　1.2 方法
　　1.2.1 内分泌治疗和常规止痛药物治疗  本组34例患者均确诊为前列腺癌合并骨转移，内分泌治疗是首先采用和基础的治疗方法。具体治疗方法是双侧睾丸切除（手术去势）或每月注射促黄体生成激素释放激素类似物（药物去势），在去势的基础上再口服抗雄激素药物。本组18例患者采用手术去势，16例患者采取药物去势。本组常规止痛药物主要是非甾体类止痛药和中枢性止痛药，如布洛芬、塞来昔布和曲马多，尽量避免使用成瘾性止痛药物。
　　1.2.2 二膦酸盐类药物治疗  唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物，对确诊为前列腺癌骨转移患者，唑来膦酸对治疗骨痛、预防病理性骨折有良好疗效。本组19例患者应用唑来膦酸4 mg，静脉滴注，每月1次。用药前和用药期间，严密监测肝、肾功能，如有严重肝、肾功能不全，须暂停应用。
　　1.2.3 放射性核素治疗  对4例经内分泌、常规止痛药物、二膦酸盐药物治疗后，骨痛仍不能缓解、排除内脏转移的患者，行放射性核素镭-223外放射治疗。
　　1.2.4 骨科专科治疗  骨肿瘤切除、骨水泥填塞、内固定、外固定等为临床中常用的治疗方式。本组5例椎体转移患者，经内分泌、常规止痛药物对症治疗后骨痛没有缓解，排除脊髓压迫损伤等手术禁忌证后，采用椎弓根椎体射频消融术与骨水泥椎体成形术。为提高手术效果，于骨水泥灌注初期先采用射频消融术栓塞椎旁静脉丛，以降低骨水泥渗漏和相关并发症发生。骨水泥灌注能提升椎体生理结构的稳定性，预防骨相关事件。本组3例椎体病理性骨折患者，排除手术禁忌后，行经皮椎体成形术。术中取标本，术后病理检查证实为骨转移癌。
　　1.3 观察指标
　　治疗前、治疗后1 个月、治疗后3 个月分别测前列腺特异性抗原，了解前列腺癌控制情况。采用视觉模拟评分法（VAS）评价治疗前、治疗后的前列腺癌骨转移患者的骨痛。患者入院后即行疼痛视觉模拟评分，作为治疗前数据。本组34例患者均获随访，随访时间为6 个月，记录治疗前和治疗后6 个月疼痛视觉模拟评分。疼痛缓解的标准：重度疼痛（VAS评分为8～10分）降为中度疼痛（VAS评分为4～7分）;或者中度疼痛（VAS评分为4～7分）降为轻度疼痛（VAS评分为1～3分）。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS17.0统计学软件包分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　本组34例患者均行内分泌基础治疗和常规药物止痛治疗。治疗后1个月复查前列腺特异性抗原，34例均<10 ng/mL，其中17例<4 ng/mL。治疗后3个月复查前列腺抗原，34例均<4 ng/mL，其中20例<1 ng/mL。提示经内分泌治疗有效，前列腺癌病情进展得到控制。本组19例患者应用唑来膦酸3个月后，15例诉骨痛较前缓解，缓解率78.95%（15/19）。4例患者骨痛无好转。对这4例经内分泌、常规止痛药物、二膦酸盐对症治疗后，骨痛仍然不能缓解的患者，行放射性核素镭-223外放射治疗后6个月，4例患者骨痛均得到缓解。本组5例椎体转移患者，采用椎弓根椎体射频消融术与骨水泥椎体成形术，术后患者骨痛均明显缓解。本组3例椎体病理性骨折患者行经皮椎体成形术，术后恢复良好。术后随访6个月，未再出现病理性骨折。
　　本组34例患者予以综合治疗后，骨痛均较前缓解。34例患者治疗前疼痛视觉模拟评分为6.5～9.0分，平均（7.52±1.56）分。34例患者行综合治疗后6个月，疼痛视觉模拟评分为2.5～6.0分，平均（3.22±1.67）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　3 讨论 　　前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，是导致男性肿瘤患者死亡的第二大原因[6]。前列腺癌最容易发生骨转移，且发生时较为隐匿，确诊时往往已是前列腺癌晚期。有研究表明，发生骨转移的前列腺癌患者死亡率明显高于无骨转移者。骨转移可以引起不同程度的功能障碍，导致骨痛、骨裂、压迫神经、病理性骨折等多种并发症，严重影响患者的生活质量和生存时间，对患者造成的困扰和危害甚至大于前列腺癌本身[7-9]。本组34例前列腺癌患者均是以骨相关事件为主要表现，而前列腺症状相对较轻，或者服用抗前列腺增生药物后，尿频、尿急、排尿不畅等前列腺症状迅速缓解。
　　前列腺癌发生骨转移的机制尚不清楚，一般认为是扩散的肿瘤细胞与成骨细胞、破骨细胞相互作用，导致骨吸收和破坏失去平衡，引起骨代谢紊乱[10]。骨骼生理性重塑的動态平衡被打破，当成骨细胞活性增高，成骨过程大于破骨过程时，就出现了肿瘤性成骨。当癌细胞转移至骨骼形成成骨性转移灶时，癌细胞与羟基磷灰石（骨基质的主要成分）混杂并大量富集于新病灶，构成成骨性转移的特殊临床病理表现[11-12]。
　　本研究发现，前列腺癌最容易发生骨转移的部位依次是骨盆、脊柱和肋骨，与文献报道基本一致[13]。推测原因，主要是因为在低位腰椎和前列腺组织之间存在一条椎静脉系统，后者压力低、容积大，与其他静脉如肋间静脉、腔静脉、肺静脉存在广泛的交通支，肿瘤细胞易于通过该静脉系统进入骨盆、肋骨和椎体中。
　　雄激素敏感性前列腺癌骨转移患者，内分泌治疗通常是首先采用的和基础的治疗方法。内分泌治疗通过削弱和阻断雄激素对前列腺癌细胞的生长促进功能，延缓肿瘤进展，降低肿瘤负荷，并减轻骨痛症状，预防病理性骨折。在内分泌治疗的基础上，辅之以非甾体类止痛药物和中枢性止痛药物，如布洛芬、塞来昔布、曲马多等。
　　二膦酸盐化合物，如唑来膦酸、伊班膦酸钠、阿仑膦酸钠等，可抑制骨质流失并有缓解骨痛的作用[5]。国外学者分析显示接受雄激素阻断治疗的前列腺癌患者使用二膦酸盐能显著降低骨折和骨质疏松风险，而且在预防骨质流失时并没有出现重大的心脑血管、胃肠道副作用[14]。学者进一步研究发现，无骨转移的前列腺癌患者在开始接受雄激素阻断治疗时，唑来膦酸静脉注射就足以预防骨密度下降[15]，并且唑来膦酸可以降低去势抵抗前列腺癌骨转移患者骨相关事件的发生率。并且与雄激素阻断疗法联用，能提高Gleason评分≥8分的患者的无进展生存期[16]。本组19例患者应用唑来膦酸3个月后，15例诉骨痛较前缓解，缓解率78.95%（15/19）。
　　镭-223是新型的放射治疗药物，可以选择性结合到骨转移部位并释放出α粒子的放射性药物，对缓解剧烈骨痛具有姑息治疗的作用。2013年被美国批准用于治疗无内脏转移的去势抵抗性和有症状骨转移的前列腺癌患者。一项随机、双盲三期试验结果表明镭-223既能延迟去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的首次骨相关事件的出现时间，又能提高总体生存率。而且在此试验中，镭-223组的不良事件和骨髓抑制发生率较对照组低[17]。镭-223临床治疗上操作简单，射程局限于“肿瘤龛”，不对骨髓等正常组织造成损伤，具有肿瘤靶向性，故治疗期间不良反应小，且能大幅度提高前列腺癌患者的总生存期，减少骨转移造成的骨相关事件的发生，提高患者生活质量[18]。本组4例经内分泌、常规止痛药物、二膦酸盐药物治疗后，骨痛仍不能缓解的患者，行放射性核素镭-223外放射治疗后，4例患者骨痛均明显缓解。
　　前列腺癌骨转移患者骨科手术治疗的目的：①降低肿瘤负荷;②缓解骨科临床症状;③预防病理性骨折;④稳固骨骼系统;⑤恢复和提升负重。肿瘤切除、内外固定、骨水泥填塞是临床上常用的手术治疗方式。在明确手术适应证并排除手术禁忌如脊髓压迫的情况下，选用最佳手术方式，可大幅降低患者的疼痛感，优化生活质量，延长患者寿命。对常规内分泌治疗后仍有骨痛的椎体前列腺癌骨转移患者，行椎弓根椎体射频消融及骨水泥椎体成形术等局部治疗方法是常用方法。本组5例椎体转移患者采用椎弓根椎体射频消融与骨水泥椎体成形术，术后骨痛明显缓解。经皮椎体成形术是治疗椎体病理性骨折的主要方法。椎体成形术能迅速缓解骨痛，防治病理性骨折，大幅降低止痛类药物用量。本组3例椎体病理性骨折患者行经皮椎体成形术，术后恢复良好。术后随访6个月，未再出现病理性骨折。
　　综上所述，与其他实体肿瘤相比，前列腺癌的远处转移具有明显的嗜骨性转移特征。骨为前列腺癌最常见的远处转移部位，以至于骨相关事件成为部分前列腺癌患者的主要临床表现。内分泌治疗、常规止痛药物治疗、二膦酸盐治疗、镭-223治疗和骨科手术治疗是治疗前列腺癌骨相关事件的常用治疗方法，有望获得满意的疗效。
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