PDGF与子痫前期相关性的研究进展

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　　摘要：子痫前期是妊娠期特有的疾病，是一种多系统疾病，其特征在于高血压伴随母体或胎儿一种或多种其他器官系统损害。血小板源性生长因子（PDGF）是一种促有丝分裂剂，涉及细胞的迁徙、增殖、新血管形成及动脉粥样硬化病变的发生、发展。PDGF适度分泌释放对是否发生病理性妊娠极其关键，过度分泌可导致子痫前期胎盘血管病变。现将近年来与子痫前期有关的PDGF的研究进行总结。
　　关键词：子痫前期;血小板源性生长因子;动脉粥样硬化病变;不良妊娠结局
　　Abstract：Preeclampsia is a disease specific to pregnancy and is a multi-system disease characterized by hypertension accompanied by damage to one or more other organ systems of the mother or fetus. Platelet-derived growth factor （PDGF） is a mitogenic agent involved in cell migration， proliferation， neovascularization， and the development and progression of atherosclerotic lesions. Moderate secretion of PDGF is critical for the presence or absence of pathological pregnancy， and excessive secretion can lead to pre-eclamptic placental vasculopathy. The recent studies on PDGF related to preeclampsia are summarized.
　　Key words：Preeclampsia;Platelet-derived growth factor;Atherosclerotic lesions;Adverse pregnancy outcomes
　　子癇前期（preeclampsia）是一种以妊娠20周后出现高血压、蛋白尿和内皮功能障碍为特征的特有疾病，是围产期母婴死亡的主要原因，可能增加母儿以后发生代谢和心血管疾病的风险，严重者可引起多脏器功能衰竭。早发型子痫前期主要通过影响胎盘造成母体和胎儿的改变，被称为“胎盘源性”疾病;而晚发型子痫前期主要影响母体健康状态，造成母体多器官损害，被称为“母源性”疾病[1]。其病因和血管内皮受损关系密切，病理变化起始于血管内皮细胞损伤，胎盘“浅着床”。子宫螺旋动脉出现粥样动脉硬化，从而导致胎盘血管重铸障碍，胎盘缺氧时间长，最终导致子痫前期的发生。最近有研究报道，胎盘生长因子[2]、基因位点的多态性[3]及血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）均能预测子痫前期的发生。1974年Ross等发现凝血块或全血中存在有促进间充质细胞（如成纤维细胞等）分裂作用的物质，被命名为PDGF，这是一种碱性的蛋白质，在血小板α颗粒中贮存，在收缩血管同时诱导受损的内皮细胞与上皮细胞分裂、增殖[4]。有研究表明，PDGF参与高血压、心脏病、肿瘤、组织损伤修复及胚胎发生、妊娠维持等病理及生理过程，但对于子痫前期的相关报道较少。现将近期PDGF与子痫前期的关系进行综述。
　　1 PDGF的结构和生物学功能
　　PDGF是血小板α颗粒的组成部分，主要由血小板的前体细胞产生，还可由多种其它细胞产生。研究发现，子痫前期发生和发展与可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1）关系密切。而PDGF属于血管内皮生长因子家族，是含有糖链的一种热稳定的阳离子型糖蛋白，分子量为28～35 kD，有5种亚型。PDGF在人体内有两种形式，这两者分裂活性基本一致，但氨基酸、共价键相边的碳水化合物构成上有不同之处[5]。PDGF是一种重要的促有丝分裂因子，可对细胞（特定）具有促其增殖、分裂的能力，可参与至细胞的迁移、生存及凋亡[4]。PDGF的主要生物学特性包括[5]：①促进周细胞迁移，使周细胞向血管周围的定向迁移及血管包绕从而达到趋化作用;②诱导不同类型血管的收缩，促进细胞的生长及分化。PDGF除了致病外，还能通过促进伤口愈合，对创伤恢复各个阶段都发挥作用，组织损伤后诱发的血小板聚集，促使大量的PDGF从血小板α颗粒中释放，这不仅有利于炎性细胞和修复细胞在损伤部位的聚集，并能增加扩血管物质的释放，使受损部位产生充血反应，共同促进伤口的早期修复。
　　2 PDGF与正常妊娠
　　在多种细胞的增殖过程中，PDGF为促有丝分裂原，促细胞M1期→G2期。同时，与生长调节素一起作用，促进细胞增殖。PDGF可促进滋养细胞增殖，促进胚胎组织生长、发育。PDGF还可使滋养细胞分泌、收缩等其他作用，使滋养细胞分泌出其他的细胞因子[6]。
　　正常妊娠的维持是母体与胚胎之间相互协调的过程，正常妊娠母体的免疫系统呈平衡状态，在胚胎发育过程中，PDGF-A、B链通过分泌机制、自分泌机制以此来促进滋养细胞脉间质分成形成。绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblasts，EVT）正常侵袭为妊娠可顺利开展的重要环节。PDGF不但能诱导成纤维细胞收缩，也能诱导蜕膜间质细胞收缩。在正常妊娠胎盘和蜕膜中可持续表达一定量的PDGF-A、B链，这对胚胎组织有一定营养的作用，但由于大血管平滑肌无法表达出PDGF的受体，可以防止大血管的不断持续性增长。通过滋养细胞持续的侵蚀作用，PDGF可以使子宫内膜动脉壁弹性丧失，并且以纤维素样沉积物取代原有的弹性纤维和胶原，动脉扩张血流阻力降低，并使其不受到母体缩血管因子而影响[7]。 　　3 PDGF与子痫前期发生机制的关系
　　近年来有学者对PDGF与子痫前期的关系进行了深入的研究。子痫前期血液处于高凝状态[8]，缺氧可导致胎盘氧化应激。氧化应激的毒性作用可导致中性粒细胞的炎症浸润和各种蛋白酶的释放。呼吸爆发是由还原性辅酶Ⅰ氧化酶介导的，它产生大量的氧化中间产物。脂质过氧化与DNA或细胞膜反应，导致内皮细胞损伤和内皮细胞功能受损[6]，有效促PDGF合成分泌并诱导PDGFR表达。PDGF蛋白在子痫前期患者胎盘母体面螺旋动脉的表达，与正常妊娠妇女相比明显更高，PDGF胎盘螺旋动脉分布、观察至螺旋动脉病变部位是一样的，PDGF和其受体在胎盘滋养细胞层、胎儿面血管内皮层都有表达。而且重度子痫的前期患者，其胎盘组织闭塞性动脉炎处的染色更深。因此认为动脉粥样硬化是子痫前期发病的危险因素，在子宫-胎盘血管床发育、重塑中，引起的胎盘缺血、缺氧、胎盘发育不良，最后造成子痫前期的发生及发展。大多数子痫前期发病呈现明显的病情进展性，部分病例呈非典型病情过程[9]。
　　子痫前期患者胎盘的发育处于相对缺氧的环境，高表达的PDGR造成病变血管收缩强烈，局部由于缺氧、缺血增加了细胞毒性因子的释放。在血管内，由于内皮损伤，PDGF表达有所增加，加大了胎盘的缺氧、缺血，释放了更多的毒素物质，这样的循环是恶性的。同时，炎症介质还可能造成各式的炎症改变，如血管收缩、细胞坏死等，且PDGF参加至炎症反应中，导致各类物质，如中性粒细胞、单核细胞等转向至炎症组织的迁移，同时这些炎症细胞的代谢发生了改变，合成、分泌细胞介素，如IFN-γ、前列腺素、组胺、TNF等各种炎症介质。高水平的PDGF具有强大的缩血管作用，使小动脉痉挛。此恶性循环参与了子痫前期的发病。
　　4 PDGF与子痫前期产妇母婴结局的相关性
　　4.1 PDGF与子痫前期发生时间及不良母婴结局的关系  近年来关于PDGF的临床研究逐渐增多，对于各亚型PDGF的研究发现，血清血小板源性生长因子-BB（PDGF-BB）与子痫前期的病情严重程度存在着密切联系，对患者母婴结局影响较大。重度子痫前期发病类型相关临床研究发现，PDGF-BB与子痫前期严重程度及母婴结局的存在着紧密的联系：晚发突发型和晚发渐进型重症子痫前期产妇的发病孕周、终止妊娠孕周均显著晚于早发突发型和早发渐进型重症子痫前期，提示晚发患者的总体妊娠结局优于早发者，更有利于母婴结局的改善，而早发突发型和早发渐进型重症子痫前期患者病情更为危重，不良妊娠结局风险极高;同时，该研究也发现晚发突发型和晚发渐进型重症子痫前期产妇的PDGF-BB水平显著低于早发突发型和早发渐进型重症子痫前期，PDGF-BB水平与子痫前期发生时间存在正相关性，提示早发生者PDGF-BB指标水平更高，危害性更大，胎儿、新生儿及产妇不良结局发生率也相对较高[10]。
　　从PDGF的作用机制来看，PDGF越早的高表达，可使子宫内皮细胞损伤和内皮细胞功能受损，且产妇血液处于高凝状态，胎盘和子宫内膜接触的血液交换难度更大，导致缺氧情况发生，而缺氧可导致胎盘氧化应激，形成局部炎症浸润，对于胎儿的发育较为不利[11];此外，PDGF和其受体在胎盘滋养细胞层、胎儿面血管内皮层的高表达，也可导致胎盘组织闭塞性动脉炎，进而引起胎盘缺血、缺氧、胎盘发育不良、局部血管病变等，大多数子痫前期发病呈现明显的病情进展性，PDGF升高越早，患者不良妊娠结局发生率越高，且母婴危害越大。
　　4.2 PDGF水平与子痫前期不良母婴结局的关系  目前，临床研究已经证实PDGF-BB升高，可促进子痫前期发生，同时也发现其水平越高，子痫前期预后不良越显著。PDGF的高表达是导致血清PDGF-BB升高的主要原因，而其水平升高是母婴不良结局的独立危险因素[12]。
　　子痫前期导致的产妇不良妊娠结局主要为胎盘早剥、羊水过少、视网膜病变、脏器功能衰竭、血压升高等，对于母亲的危害较大，严重者必须立即终止妊娠。在未足月终止妊娠的重度子痫前期产妇中，多存在明显的PDGF的高表达现象，其PDGF表达水平远高于病情相对较轻的子痫前期患者，提示PDGF的高表达与产妇的不良预后存在密切联系，PDGF表达水平越高，重度子痫发生率也越高，终止妊娠时间也明显提高，产妇出现各类不良预后的风险也较高，产妇预后越差[13]。
　　子痫前期对胎儿或新生儿的危害也较多，较多胎儿为早产儿，无法坚持至足月妊娠，胎儿或新生儿不良结局的发生率较高。目前，已知的该类胎儿或新生儿不良结局主要为胎儿宫内窘迫、胎儿/新生儿死亡、胎儿生长受限、新生儿窒息、低体质量儿、早产儿等，随着PDGF表达水平升高，各类胎儿或新生儿不良结局的发生率越高，病情严重程度越明显，如胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限、低体重儿等不良预后更为严重，胎儿/新生儿死亡率更高，新生儿的预后较差，其临床治疗难度也较大[14]。PDGF表达水平升高程度与母婴不良结局存在着密切联系，因而对于子痫前期产妇，必须密切监测PDGF表达情况和血清PDGF-BB水平，及时采取对应的处理措施，尽量避免发生母婴不良結局[15]。
　　4.3 PDGF与子痫前期患者免疫功能的联系  子痫前期发生后，可导致急性动脉粥样硬化形成、胎盘低灌注，直接导致胎儿宫内窘迫和母体病变，而这一系列病理改变对母体免疫系统影响也较大[16，17]。重症子痫前期产妇存在明显的免疫功能紊乱表现，患者机体内出现了一种异常的免疫模式——Th1/Th2/Th17和CD4-CD25-Foxp3-调节性T细胞模式，这种异常的T细胞免疫反应使T细胞免疫由辅助成为主导，导致机体出现严重的异常炎性反应，机体免疫因子、炎症因子分泌量明显增多，同时也促进了血清PDGF-BB的分泌[18-20]。子痫前期的免疫功能紊乱越显著，PDGF-BB的分泌量越多，而血清PDGF-BB水平也随之升高，母婴不良结局的发生率也随之升高。相关文献[21-24]研究发现，子痫前期产妇免疫功能指标水平异常越显著，血清PDGF-BB水平越高。而重度子痫前期产妇已经出现了明显的免疫功能紊乱和血清PDGF-BB升高表现，该病理机制与母婴不良预后的发生密切相关。 　　5总结与展望
　　正常妊娠时，PDGF对于细胞胚胎发育、分裂生长等是必不可少的。超生理剂量PDGF分泌及释放，可能会加重血管的损伤而引发血管的强烈收缩，促中膜平滑肌细胞的迁移及增殖，造成粥样性硬化的发展、发生，形成特征性子痫前期胎盘血管的病变情况，导致病理妊娠的发生。
　　PDGF过表达与子痫前期后不良母婴结局存在着紧密的关系，是妊娠的重要危险因素。子痫前期的病因学复杂，发病机制尚未明确，临床表现多样，并发症严重，正确处理子痫前期病例，可改善妊娠结局。PDGF与子痫前期具有一定的相关性，可作为预测子痫前期发病的早期监测指标，或有靶向药物阻断PDGF与受体结合，从而预防病理妊娠的发展，有效预防是最好的治疗方法，需要后续进一步深入研究。
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　　收稿日期：2019-6-14;修回日期：2019-6-25
　　编辑/杨倩
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