他汀类药物联合抗血小板药物降低冠状动脉搭桥术后血管再狭窄的研究

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　　摘要：冠状动脉旁路移植术（CABG）是治疗冠心病有效手段之一，但是其术后易发生桥静脉再狭窄甚至闭塞，发生复发性心绞痛、心肌梗死以及再次血运重建的风险增加。抗血小板药物和他汀类药物是临床提高桥血管通畅率的常用药物，抗血小板药物能减少早期的血栓形成，他汀类药物能够延缓中期的内膜增厚和晚期的粥样斑块的形成。本文就联合使用抗血小板药物和他汀类药物降低CABG术后血管再狭窄的研究作一综述，并对综合治疗CABG术后血管再狭窄的方法进行展望。
　　关键词：冠状动脉旁路移植术;血管再狭窄;抗血小板药物;他汀类药物
　　中图分类号：R543                                  文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.012
　　文章编号：1006-1959（2019）20-0040-05
　　Study of Statins Combined with Antiplatelet Drugs to Reduce Vascular Restenosis
　　after Coronary Artery Bypass Grafting
　　WEI Qi1，GAO Zhen-xuan1，GAO Yang1，REN Jing-yuan2
　　Abstract：Coronary artery bypass grafting （CABG） is one of the effective methods for the treatment of coronary heart disease， but it is prone to restenosis or even occlusion of the bridge vein， and the risk of recurrent angina pectoris， myocardial infarction and revascularization is increased. Antiplatelet drugs and statins are commonly used drugs to improve the patency rate of bridge blood vessels. Antiplatelet drugs can reduce early thrombosis. Statins can delay the formation of metaphase intimal thickening and advanced atheroma. This article reviews the use of antiplatelet drugs and statins to reduce vascular restenosis after CABG， and prospects for the comprehensive treatment of vascular restenosis after CABG.
　　Key words：Coronary artery bypass grafting;Vascular restenosis;Antiplatelet drugs;Statins
　　冠狀动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是治疗冠心病有效手段之一，美国每年有超过30万的冠心病患者接受CABG手   术[1]。有研究表明，CABG的血管取材主要包括静脉血管桥和动脉血管桥[2]，虽然动脉血管桥的远期预后较好，但是由于静脉血管桥获取方便且较易游离目前仍是临床CABG手术的主要选择[3]。CABG的疗效主要通过桥血管近远期的通畅率来评价[4]，有研究表明，CABG术后5～10年内约有25%～50%的桥血管会出现血管再狭窄甚至闭塞[5]。桥血管的再狭窄以及闭塞会增加复发性心绞痛、心肌梗死以及再次血运重建的风险，增加了患者的死亡率[6]。CABG术后静脉桥的狭窄受多种机制的影响，包括早期的血栓形成、中期的内膜增厚，以及晚期的粥样斑块形成及破裂。因此针对桥血管再狭窄的机制，术后合理用药尤其是联合用药显得尤为重要。本文就联合使用他汀类药物和抗血小板药物降低CABG术后血管再狭窄的国内外研究进行综述。
　　1 CABG术后血管再狭窄的危险因素
　　CABG术后血管再狭窄主要分为三个时期，早期：术后至出院期，主要表现为血管内急性血栓形成;中期：术后1个月～1年，此期血管发生内膜增厚;远期：术后1年以上，此时动脉斑块形成、破裂引起血管狭窄[5-7]。
　　1.1桥静脉早期病变  桥血管内皮细胞损伤，胶原组织暴露，引起促凝物质如血栓素A2、二磷酸腺苷的大量释放，使得血小板在损伤处大量聚集，形成血栓。同时，抗血栓物质释放减少，抗凝能力下降。内皮细胞能够释放一氧化氮舒张血管，而内皮细胞的损伤会使一氧化氮分泌减少，移植血管出现收缩，加重了血管的狭窄。Tseng CN等[8]在一项动物模型实验中发现，脊椎动物静脉桥血管内皮细胞中超氧化物生成增加，导致内皮细胞分泌一氧化氮减少，进一步引起血管舒缩功能障碍。造成血管内皮细胞损伤的原因主要包括三个方面：①手术过程中的静脉取材;②血管内皮细胞的缺血再灌注损伤;③术后静脉桥承受压力较高，血流动力学发生了改变，管壁张力增加，桥血管过度扩张。 　　1.2桥静脉中期病变  内膜肥厚作为中期血管再狭窄的一个重要因素，主要是由平滑肌细胞增殖迁移造成。有研究表明使用外支架可以减少平滑肌增殖和内膜增厚，能够有效降低再狭窄的发生率[9，10]。平滑肌细胞增殖迁移主要受以下因素影响：①炎性介质：血管的损伤使中性粒细胞和单核细胞聚集，释放相应的细胞因子，促进平滑肌细胞的增殖迁移;②细胞外基质：细胞外基质能够促进平滑肌细胞增殖迁移，基质金属蛋白酶的作用尤为明显。研究发现，静脉桥血管中膜基质金属蛋白酶的高表达与不良预后相关[11]。同时，脂蛋白作为心血管疾病的独立危险因素与CABG患者术后预后密切相关。有研究证实，脂蛋白高于30 mg/dl的患者1年内血管再狭窄的风险增加了3倍，而使用了脂蛋白血液分离术1年桥血管通畅率得到明显改善，但对其远期通畅率的影响有待进一步研究证实[12]。因此使用他汀类药物降低脂蛋白能够有效减缓桥静脉中期病变的进程，改善CABG术后静脉桥的通畅率。
　　1.3桥静脉远期病变  动脉粥样硬化是CABG术后 1年桥血管再狭窄的主要原因，以中心性为主，较冠状动脉粥样硬化更弥散，同时也更易形成血栓[13]。桥血管发生粥样硬化受多种因素影响[5-7]：①患者不良的生活习惯如吸烟、喝酒;②慢性疾病如糖尿病、高血压未得到良好的控制;③HDL水平较低;④高血脂[14，15]。粥样斑块在静脉移植血管中可形成弥散、向心、少钙、缺少纤维帽的粉瘤，粉瘤易破裂导致桥血管再狭窄。有研究通过对患者CABG术后9个月、2年及6年行静脉桥血管内超声（IVUS）检查，发现桥静脉再狭窄受个体的影响，并且部分晚期患者静脉桥内粥样硬化及斑块形成明显[16]。
　　2 CABG术后用药现状
　　目前用于预防CABG术后静脉桥再狭窄的药物较多，主要包括：①抗血小板药物：阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁等;②他汀类药物：经CYP3A4途径代谢的阿托伐他汀和经CYP2C19途径代谢的舒瑞伐他汀;③其他药物：肝素、维生素K拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等[17]。已有研究证明阿司匹林、他汀类药物和潘生丁等疗效确切[18]。但目前CABG术后的最佳二级预防策略仍不确定[19，20]。
　　2.1抗血小板药物  抗血小板治疗是CABG术后血管再狭窄的一种重要的二级预防，给予抗血小板治疗能够减少血管内血栓的形成，提高桥血管的通畅率。抗血小板类的常用药物主要有阿司匹林、氯吡格雷等。近期研究结果显示CABG术后使用双联抗血小板治疗有助于改善静脉桥中远期通畅率[21，22]。
　　2.1.1阿司匹林  阿司匹林是一种有效的抗血小板药物，其通过抑制COX-1的活性，减少血栓素A2和前列腺环素I2生成，达到抑制血小板聚集的作用。2016年美国ACC/AHA会议上发布了CABG术后抗血小板治疗更新推荐指南，对于CABG术后使用双联抗血小板治疗的患者，推荐使用阿司匹林剂量为81 mg（75～100 mg）（Ⅰ级）[23]。有研究表明，术后早期使用阿司匹林可以改善桥静脉的通畅率，减少术后并发症的发生[24]。阿司匹林虽然是抗血小板药物的一线用药，但是其抗血小板的能力较弱，且易发生阿司匹林抵抗（个体血小板对阿司匹林无应答，阿司匹林不能抑制体内的血小板聚集，抗血小板治疗失败）。有报道显示大约有10%的心血管疾病患者在长期服用阿司匹林后再次发生血栓栓塞事件，即阿司匹林抵抗[25]。阿司匹林抵抗与高血压、糖尿病、高脂血症等均有关[26]。目前临床解决阿司匹林抵抗的方法主要包括：①术后早期使用阿司匹林抗血小板治疗[27];②对怀疑有阿司匹林抵抗的患者，术后早期给予小剂量（75 mg）的氯吡格雷[26，28]。对于加大剂量减少阿司匹林抵抗的作用目前尚未明确报道。阿司匹林的不良發应主要包括胃肠道不适、皮疹、抗血小板药物性出血，患者较容易出现服药依从性不高，自行停药。在对血运重建术后抗血小板治疗依从性调查中发现术后1个月自行停药的被随访者占5.3%，3个月占10.1%，12个月时增高至17.7%[29]。
　　2.1.2 氯吡格雷  氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物，该药通过干细胞色素氧化酶P450（CYP酶）系统活化，不可逆地与血小板表面ADP受体结合，抑制纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）活化，进而抑制血小板聚集。与阿司匹林相比，氯吡格雷还具有防止内膜增生和平滑肌细胞增殖等功能，因此双联使用抗血小板治疗可提高静脉桥的通畅率[30]。双联抗血小板治疗可以在改善桥静脉通畅率的基础上，延缓原冠状动脉病变的进展[31]。目前对于CABG术后患者，联合使用阿司匹林和氯吡格雷已经成为抗血小板治疗的重要方案[23]。此外，还有多种抗血小板药物正在进行临床实验，新型口服抗凝药物也正逐渐用于CABG术后降低血管再狭窄的治疗[32]。
　　2.2他汀类药物  他汀类药物已成为心血管病治疗的基石，在预防CABG术后血管再狭窄中起到了重要的作用。其主要通过竞争抑制内源性胆固醇合成限速酶，减少细胞内胆固醇的合成，降低血液中低密度脂蛋白的含量，减少粥样斑块的形成，同时保护血管内皮细胞，促进功能恢复，减少血小板聚集，减少血栓形成。还能减少新生内膜的形成，抑制平滑肌的增殖，减缓桥静脉粥样硬化疾病的进展[33，34]。他汀类药物具有以下作用：①降血脂;②抗血管粥样硬化;③抗炎，保护内皮细胞，减少血栓形成。有研究通过降低LDL-C的水平探讨降脂治疗对CABG术后桥血管通透性的影响，结果显示高LDL-C组（3.51 mmol/L）需要再次血管化的比率为29%，而中等水平LDL-C组（2.47 mmol/L）的比率为9.2%，低水平LDL-C组（2.21 mmol/L）的比率仅为6.5%[35]，表明降脂治疗不仅能够有效提高远期桥血管的通畅率，而且还能减少并发症发生。CABG术后积极规范使用他汀类药物，使LDL浓度降低到79 mg/dl，可增强术后血运重建[36]。他汀类药物降低CABG术后血管再狭窄还与其药物的剂量有关，一定范围内提高他汀类药物的剂量对降低静脉桥闭塞的发生有着积极地作用[37]。一项CABG术后使用负荷剂量的他汀类药物中长期疗效的Meta分析中发现虽然负荷剂量的他汀类药物不良反应较正常水平多，但是绝大多数患者未出现严重不良反应，并且能够有效延缓CABG术后血管再狭窄的发生[38]，因此使用负荷剂量的他汀类药物能有效地延缓CABG术后患者旁路血管再狭窄的发生。 　　3抗血小板药物联合他汀类药物的作用
　　3.1提高治疗效果  抗血小板药物联合他汀类药物已经成为临床CABG术后常用的用药方式，其降低CABG术后桥静脉再狭窄的疗效优于单一用药。研究表明，患者的血脂处于较低水平时，低剂量的阿司匹林就能抑制凝血酶的生成;但是当血脂水平过高时，需要使用他汀类药物降低血脂，才能发挥出阿司匹林抑制凝血酶生成的作用[39]。另有研究表明负荷剂量的抗血小板药物联合辛伐他汀和氟伐他汀能够减少不良心血管事件的发生，不仅不会降低抗血小板药物的抗血小板能力，而且还能够协同降低血小板聚集率[40]。抗血小板药物主要作用于CABG术后早期急性血栓形成的阶段，而他汀类药物主要通过抑制中期内膜增生和远期粥样斑块形成发挥作用。但是他汀类药物也能在早期协同阿司匹林，提高其抑制血小板聚集的能力。最近的一项研究表明阿司匹林联合阿托伐他汀对CABG术后血管再狭窄的治疗效果强于单一治疗，而且能够减少炎症反应，改善内皮功能，降低血小板聚集以及抑制早期（CABG术后14 d）血栓的形成[41]。同样，联合用药在远期也可以抑制因斑块破裂而导致的血栓形成，有研究指出，他汀类药物与抗血小板药物联合治疗能够有效缩小粥样斑块面积，减少斑块破裂出现，从而发挥抑制血栓形成的作用[42]。抗血小板药物联合使用他汀类药物有助于提高抗血小板聚集能力及调脂，从而提升治療效果，改善患者预后[43]。
　　3.2减少不良反应  抗血小板药物的不良反应主要是凝血障碍导致的出血，而他汀类药物的不良反应主要包括肝肾功能的损伤、横纹肌溶解等，两者在不良反应上无重叠，联合使用不仅不会加重不良反应，还可以使每种药物的剂量减少，但是却不影响预防降低血管再狭窄的效果。有研究发现，抗血小板药物和他汀类药物在人体里的作用位置和作用机制各不相同，两者联合使用可以最大限度的发挥治疗作用，并且能够降低不良反应[44]。在一项强化他汀联合使用抗血小板药物的研究中发现，强化阿托伐他汀联合使用阿司匹林和氯吡格雷引发的不良反应比较轻微，患者仅产生轻微上腹部不适，偶尔出现中性粒细胞减少，表明他汀类药物联合使用阿司匹林安全性高[45]。另外，阿司匹林联合使用他汀类药物可以减少CABG术前冠心病血栓的形成，值得临床应用[45]。
　　4总结与展望
　　CABG术后血管再狭窄与血管早期的血栓形成、中期的内膜增厚以及晚期粥样斑块的形成密切相关，抗血小板药物和他汀类药物分别对再狭窄机制中的一个或多个环节进行预防，并且这两种药物能够相互影响、相辅而成。联合用药能够减少单一用药的剂量，使单个药品的不良反应降低，能够有效地提高CABG术后患者用药依从性，减少因自行停药而造成的血管再狭窄。目前，综合治疗已越来越成为预防桥血管再狭窄的新趋势，综合抗血小板治疗、综合降脂治疗以及正在实验研究阶段的基因治疗，这些将会为CABG术后血管再狭窄的患者提供新的预防和治疗策略。
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　　收稿日期：2019-6-20;修回日期：2019-7-17
　　编辑/宋伟
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