乙型肝炎的研究现状以及未来展望
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【摘要】 根据世界卫生组织的数据显示，虽然已经有安全有效的抗病毒药物与高效的保护性疫苗，慢性乙型肝炎仍然是一个重要的公共卫生问题。在目前的治疗条件下，完全治愈几乎不可能，终生治疗往往是必须的。近些年来对乙型肝炎病毒生命周期和宿主免疫反应的新认识，使药物治疗的目标靶点进一步扩展，使乙肝的治疗有了更多的可能性。然而，在平衡功效和安全性的同时创造协同效应仍然是一个明显的挑战。本篇文章回顾了各种联合治疗方法，强调了每种潜在策略的优势和挑战。总的来说，联合治疗是治疗的下一步，是实现有限持续时间和持久终点治疗的关键策略。
【关键词】 乙肝 药物治疗
一、背景：
乙肝即乙型病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）所引起的一种传染病。临床表现为乏力、黄疸、消化道症状、肝脾肿大、肝区疼痛、肝掌及蜘蛛痣等，并可能引起并发症（慢性肝炎、肝硬化以及肝癌等），在临床上是常见的感染性疾病。此病广泛流行于世界各国，全球约有2.57亿人感染乙型肝炎病毒，主要感染者为儿童和青少年。此病为我国危害最大，流行最广泛的一种传染病。
HBV是DNA病毒，有双链、环形、不完全闭合的基因组。该病毒通过与感染者的血液或其它体液接触传播。如果HBV在人体内持续复制，将会导致肝脏病变，甚至会发展为肝癌、肝硬化等严重疾病，给患者的身心健康造成极大的伤害。
HBV DNA是cccDNA（共价闭合环状的双链DNA），cccDNA作为转录所有病毒RNA的模板，包括前基因组RNA（pgRNA）因此在病毒生命周期中发挥关键作用。cccDNA有两种来源：传入的病毒离子和从肝细胞胞质中回收包被的DNA。cccDNA的半衰期较长，因此解释了为什么HBV感染很难治愈以及为什么HBV可以在清除乙肝表面抗原（HBsAg）多年后，自发地或在免疫抑制后重新激活。
二、HBV感染的流行情况
全球有2.57亿人，占全球人口的3.5%有HBV感染。非洲和西太平洋地区占感染者的68%。世界卫生组织（WHO）估计，在2015年，全球有将近134万人死于乙肝。不经治疗，HBV和丙型肝炎病毒（HCV）感染可导致肝硬化（72万人死亡）和肝癌（47万人死亡）。病毒性肝炎的死亡率自2000年以来已上升了22%。在2015年，全球普通人群HBV感染率为3.5%，患病率最高的地区是非洲（6.1%）和西太平洋地区（6.2%）。2015年，乙型肝炎导致88.7万人死亡，大多死于并发症（包括肝硬化和肝细胞癌）。
三、HBV感染
慢性HBV感染过程可以根据血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度、血清中HBV DNA水平和乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态这三种临床参数分为四个阶段：第一个阶段的特征是存在HBeAg，血清中拥有高水平HBV DNA，但是ALT水平正常。它被称为“免疫耐受”阶段。[1]
在ALT水平升高时，就来到了免疫耐受期之后的“HBeAg阳性免疫活性”阶段。经过变化的时间间隔，发生了从HBeAg到乙肝e抗体的血清转换，而且大多数病人转换到了“非活性载体”阶段，在此期间，ALT水平恢复正常，并且血清HBV DNA水平很低或者不可检测。在一些患者中，经过数年或者数十年的治疗之后，血清HBV DNA和ALT水平再次升高，这些患者被认为进入了“HBeAg阴性免疫活性”阶段。
有些患者自发清除了HBsAg，但这种情况很少见，每年只有0.5%-1%的发生率。大部分清除了HBsAg的患者的血清中检测不到HBV DNA，但在部分患者的血清中和所有患者的肝脏中都存在HBV DNA。
四、乙型肝炎病毒治疗现状
慢性乙型肝炎的最终临床结果需要检测：生化（ALT标准化）、病毒学（抑制血清HBV DNA）、血清学（HBeAg和/或HBsAg丢失伴或不伴随血清转化成乙型肝炎e抗体和抗HBs）和组织学的（肝纤维化病人中炎症坏死是否会改善）标记物。它们被用作临床结果：肝硬化、肝失代偿、肝癌的评估依据。
五、药物治疗
最近的重大科学发现使人们能够更好地了解乙肝病毒的生命周期，主要有两类抗病毒疗法被批准用于治疗乙型肝炎：干扰素和NAs。当下药物治疗的原理可以分为以下：识别乙肝病毒进入的细胞受体、有关参与CCCDNA形成的关键核酶及其表观遗传学控制的信息、观察干扰素（IFN）或核因子JB信号诱导的部分CCCDNA降解，以及乙肝x蛋白（HBX）在HBV转录中的作用。
5.1阻止病毒进入细胞的抑制剂可根据其作用方式分类
1.中和抗体靶向结合HBV S区抗原环或前S1区的N端抗原表位。这些抗体具有高度的特异性，但需要经非消化道（不能吃，需要静脉注射）给药，大量的抗体对中和循环的亚病毒包膜顆粒是必要的。
2.附着抑制剂是结合病毒（例如肝素）或细胞硫酸肝素蛋白多糖（例如聚赖氨酸）的负电荷或正电荷药物。
3. 牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）的底物包括结合胆盐（例如牛磺胆酸盐、依泽替米贝（降血脂药））和其他由NTCP运输的小分子;对受体高浓度和短半衰期的要求限制了它们的临床应用。
5.1.1核酸（NA）
NA对cccDNA缺乏影响。链终止型NAs阻断了pgRNA对HBV DNA的逆转录，但对CCCDNA的产生、稳定性或转录影响很小。cccDNA和整合病毒基因组的持续转录可能解释了尽管无法检测到血HBV DNA水平，但在NA治疗期间血清HBsAg水平下降相对较小[2]。不幸的是，目前对HBsAg的循环检测还不能区分HBsAg和CCCDNA的转录和HBV DNA的整合。
5.2靶向cccDNA
5.2.1伤害性抑制
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