儿童急性淋巴细胞白血病早期治疗反应对预后价值的研究

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　　摘要：儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组高度异质性的恶性血液病，具有发病急、病死率高的特点。采用以分层治疗为指导、化疗药物不断优化组合的治疗策略，使儿童ALL患者的预后得到很大改善。早期治疗反应是分层治疗的重要指标， D8泼尼松敏感试验、D15骨髓缓解状态、D33骨髓缓解状态和D33微小残留病的早期治疗反应是ALL患儿一个独立预后因素，且ALL患儿诱导化疗后的外周血细胞计数也作为早期治疗反应指标受到临床广泛关注。本文从以上早期治疗反应对儿童ALL患者预后的影响作一综述。
　　关键词：急性淋巴细胞白血病;诱导化疗;治疗反应;预后价值
　　中图分类号：R733.71                               文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.016
　　文章编号：1006-1959（2020）04-0051-04
　　Abstract：Acute lymphoblastic leukemia （ALL） in children is a group of highly heterogeneous malignant hematological diseases with characteristics of acute onset and high mortality. Adopting stratified therapy as the guide and continuously optimizing the combination of chemotherapeutic drugs， the prognosis of children with ALL has been greatly improved. Early treatment response is an important indicator of stratified treatment. D8 prednisone sensitivity test， D15 bone marrow remission status， D33 bone marrow remission status， and early treatment response of D33 minimal residual disease are independent prognostic factors in children with ALL and peripheral blood cell counts after induction chemotherapy in children with ALL have also received widespread clinical attention as indicators of early treatment response. This article summarizes the impact of the above early treatment responses on the prognosis of children with ALL.
　　Key words：Acute lymphoblastic leukemia;Induction chemotherapy;Treatment response;Prognostic value
　　急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤。随着支持治疗的改进、基于复发风险和白血病细胞生物学特征的分层治疗及全国和国际化协作优化治疗方案，该病治愈率可达80%以上[1]，其中分层治疗在ALL患儿临床治疗中具有重要指导意义，通过对预后相关的危险因素进行分层，可有效降低低危组化疗相关死亡率。另外，针对高危组进行强化治疗可适时行造血干细胞移植术，改善患儿整体预后[2]。目前已知影响预后的危险因素主要包括患儿初诊时临床特征（年龄、白细胞计数）、生物遗传学特征（免疫分型、分子生物学）及治疗反应[3，4]。虽然目前对临床危险度分层尚无统一标准，但在众多的临床危险因素中，早期治疗反应可反映白血病细胞对化疗药物的反应，相较于其他危险因素能更准确的反应宿主、疾病及治疗之间的综合疗效，且大量临床研究均显示早期治疗反应是ALL患儿一个重要的独立预后因素[5，6]。早期治疗反应是近几年研究较多的危险度分级指标之一，包括D8泼尼松敏感试验、D15骨髓缓解状态、D33骨髓缓解状态和D33微小残留病4个指标，另外诱导化疗后外周血细胞计数作为早期治疗反应预测结局也受到临床关注，有指望成为新的预测分子。本文从以上早期治疗反应的指标对儿童ALL化疗后预后的影响作一综述，以期更好地指导个体化治疗。
　　1 D8泼尼松试验
　　泼尼松试验反应是儿童ALL中最早应用的早期治疗反应参数，其是指口服泼尼松60 mg/（m2·d）共7 d，根据第8天外周血幼稚淋巴细胞绝对值计数评估患儿对泼尼松治疗的反应，<1×10×9/L为泼尼松反应良好，≥1×10×9/L为泼尼松反应不良。德国柏林-法兰克福-蒙斯特（BFM）研究协作组在20世纪80年代的治疗方案中就已发现泼尼松反应对儿童ALL的预后价值，并在BFM86、BFM90、BFM95等方案中開始运用，且将其纳入危险度分层标准[4]。泼尼松反应不良的患儿预后较差，提示D-8泼尼松试验对ALL患儿是一个具有独立预后意义的因素。 　　2 D15骨髓缓解状态
　　D15骨髓缓解状态是指ALL患儿于诱导化疗第15天进行骨髓穿刺，完善骨髓涂片形态学检查，根据骨髓涂片中幼稚细胞占所有有核细胞的比例，确定骨髓缓解状态。骨髓中原始及幼稚淋巴细胞<5%者定义为M1骨髓，5%～25%者定义为M2骨髓，≥25%者定义为M3骨髓。崔蕾等[5]研究显示，与D15骨髓形态学为M2和M3骨髓患儿，D15骨髓形态学为M1的骨髓患儿总生存期（OS）和无病生存率（EFS）明显更好。高敬[6]研究显示，D15骨髓形态学为M3骨髓的患儿8年EFS明显低于M1、M2骨髓组患儿。提示诱导化疗期间D15骨髓状态为儿童ALL独立预后因素，其缓解程度越高表明患儿预后越好。
　　3 D33骨髓缓解状态
　　D33骨髓缓解状态是指ALL患儿于诱导化疗第33天进行骨髓穿刺，完善骨髓涂片形态学检查，根据骨髓涂片中幼稚细胞占所有有核细胞的比例，确定骨髓缓解状态。诱导治疗末骨髓反应被认为是儿童ALL最重要的预后因素之一，国外多个先进治疗组，如美国儿童肿瘤协作组[12]和德国柏林-法兰克福-蒙斯特研究协作组[7]均将诱导治疗末骨髓中原始及幼稚淋巴细胞>5%者（即M2/M3骨髓）定义为诱导失败，并划分为高危组，需采用高危方案进行治疗。崔蕾等[5]研究中对诱导缓解治疗D33骨髓象及儿童ALL的预后进行分析，结果显示D33为完全缓解骨髓象的患儿预后明显优于未完全缓解骨髓象的患儿，且多因素分析显示D33骨髓反应在儿童ALL中具有独立预后意义。需要注意的是，采用细胞形态学进行早期治疗反应评估虽操作简便，但很难区分白血病细胞与正常淋巴细胞之间的差异，且极易受到检测人员技术水平的影响，检测敏感度较低。
　　4微小残留病
　　微小残留病（MRD）是指经过诱导治疗达到完全缓解时，患者体内残存的少量白血病细胞。研究表明[13-15]，MRD是儿童ALL生存和复发最可靠的独立预测指标，诱导化疗后高MRD与白血病复发密切相关。目前，国际上把0.01%作为MRD的阳性阈值，但是关于MRD的检测时间点尚未达成一致[16]。Schrappe M等[17]研究根据第33天和第78天MRD检测结果将患儿分为低、中和高危组，结果显示三组B-ALL 7年EFS分别为91.1%、76%、46.6%，T-ALL 7年EFS分别为91.1%、80.6%、49.8%。Borowitz MJ等[18]对儿童ALL第8天、第29天外周血和骨髓MRD进行比较，结果认为第29天骨髓MRD是儿童ALL最重要的预后影响因素，同时提示0.01%为最合适的阳性阈值。因此，最佳MRD的检测时间点还有待进一步研究。
　　随着MRD检测手段的不断发展，由于其敏感性高、特异性好，且更易于标准化，MRD逐渐替代骨髓形态学检查，成为指导个体化治疗的一个重要方面。MRD检测方法包括常规染色体核型分析、荧光原位杂交技术、分子生物学技术-聚合酶链反应（PCR）和分子免疫学技术-流式细胞术（FCM）、细胞遗传学方法（包括染色体核型分析及荧光原位杂交法），其中常规染色体核型分析受到分裂项数量的影响，灵敏度不高;荧光原位杂交技术敏感性高，但需特异性探针，成本较高;PCR方法敏感快速，但过于敏感有时与临床诊断不符;FCM通过检测白血病相关免疫表型（LAIPs）来定量MRD，比PCR速度更快且便宜，已成为临床常用的检测方法[16，18]。
　　5外周血细胞计数
　　白血病细胞中的遗传学和分子学改变只反映了肿瘤细胞的生物学特点，并不能反映治疗后造血恢复能力对患者预后的影响，尤其是造血微环境的改善在ALL治疗中的作用。近年来不少学者认为外周血细胞计数可能会成为儿童ALL化疗后另一预后因素。
　　5.1绝对淋巴细胞计数（ALC）  淋巴细胞是免疫细胞的主要成分，根据淋巴细胞表面标志物可分为NK细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞，研究表明[22]，早期淋巴细胞的恢复与预后密切有关，特别是NK和T细胞亚群是免疫系统对抗肿瘤细胞的一种有效的自然机制。另外，ALC也可反映机体免疫监视潜在对抗恶性细胞的作用[19]。大多数研究以治疗第29天或第33天为ALC检测时间点，Rabin KR等[20]研究中ALC第29天以≥1.5×10×9/L为临界点，Hirase S等[21]研究中ALC第29天以0.75×10×9/L为临界点，Gupta A等[22]研究中ALC第29天以1×10×9/L为临界点，Farkas T等[15]研究中ALC第33天以0.35×10×9/L为临界点，黎巧茹等[23]研究中ALC第33天以0.62×10×9/L为临界点，但关于高ALC值的标准尚未确定。ALC可作为化疗后血细胞恢复的指标，诱导治疗结束时高ALC值对患者生存有影响，其与ALL患儿预后密切相关。另外，Rolf N等[24，25]研究显示，ALC化疗第29天与不同的免疫细胞区有相关性，但与骨髓恢复标志物无关，提示高ALC值可能是免疫细胞通过诱导特异性宿主免疫活性而控制白血病的发展。目前关于检测时间点、阳性阈值、高ALC值标准还有待进一步研究，但可以明确ALC是预测儿童ALL生存的指标。
　　5.2绝对中性粒细胞计数（ANC）  关于诱导化疗后ANC与预后的关系研究结论不一。Laughton SJ等[13]研究表明，MRD和ANC在诱导化疗结束时均具有独立预后意义，其建议在诱导结束时具有高ANC和低MRD者可以降低治疗强度，而具有低ANC和高MRD者可考虑加强治疗。Zeidler L等[26]研究发现，第33天高ANC值患儿累计复发率较低。但也有研究表明[27]，诱导化疗后ANC的恢复与生存无任何关聯。Rabin KR等[20]通过治疗第1、15、22、29天ANC与预后关系进行分析发现，不同时间点ANC与预后无相关性。因此，诱导化疗后ANC与预后的关系尚需进一步研究。 　　5.3血小板计数  血小板由骨髓中成熟巨核细胞胞质分割而成，是血液有形成分的一种，其参与了止血和血栓形成，且在恶性肿瘤的发生、发展中也起了重要作用。有研究表明[28，29]，血小板是直肠癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤的独立预后因素，血小板增高则提示预后不良，其与ALL的相互作用机制可能为：①血小板释放可溶性因子转化生长因子β，使NK细胞表面受体NKG2D下调，导致NK细胞的抗肿瘤活性降低，且可在肿瘤细胞外形成包被，抑制NK细胞的抗肿瘤反应[30];②白血病细胞释放的生物活性物质可促进血小板活化和释放，进而促进白血病细胞与血小板黏附，介导细胞转移[31];③活化血小板通过旁分泌信号和直接接触与肿瘤微环境中的癌细胞相互作用，从而促进肿瘤细胞生长和存活[32，33]。Zeidler L等[26]对儿童ALL诱导化疗第8天、第15天和第33天血小板计数与预后的关系进行分析，结果发现第8天和第15天的血小板计数与结局无显著关联性，治疗第33天血小板计数与8年EFS有关。Faderl S等[34]对249名完全缓解后的成人ALL的血小板恢复时间进行分析，发现初发ALL完全缓解患者的血小板恢复越快，无病生存期和总生存率越长。但儿童ALL尚无该方面研究。
　　5.4其他外周血细胞计数  其他正常外周血细胞计数（血红蛋白、网织红细胞、单核细胞等）化疗后的反应也一定程度意味着骨髓恢复的程度[35]，但化疗后骨髓恢复是否与良好的治療反应相关尚未明确。
　　6总结
　　虽然随着化疗方案的优化，儿童ALL的生存率已大大提高，但仍有部分患儿因复发而导致治疗失败。D8泼尼松敏感试验、D15骨髓缓解状态、D33骨髓缓解状态对儿童ALL均有独立预后意义，但由于细胞形态学敏感度低且易受检测人员技术水平影响，而MRD敏感度高、特异性好、更易标准化，对于评估预后的价值更高，但在欠发达国家或地区定量检测MRD，包括我国全面推广尚存在一定的难度。因此寻找新的预后因素评估治疗反应，可有利于全面识别复发风险患儿，完善危险度评估方案。此外，诱导化疗后外周血细胞计数可能成为化疗结局预测指标，ALC、ANC、血小板计数及其他外周血细胞计数均可一定反应儿童ALL预后，但其具体机制仍需进一步研究。
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　　收稿日期：2019-12-10;修回日期：2020-01-13
　　編辑/杜帆
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