中性粒细胞与淋巴细胞比值与肺癌预后关系研究

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　　摘要：肺癌是我国发病率最高、死亡率最高的恶性肿瘤。研究表明，机体炎性指标如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），在评估恶性肿瘤的发展以及预测恶性肿瘤的预后有一定意义，且NLR在临床工作中较易获得数据，具有较高的经济效率和临床参考价值。本文将根据近年来国内外有关NLR与肺癌预后的关系的文献进行总结，综述NLR在肺癌预后中应用。
　　关键词：中性粒细胞与淋巴细胞比值;炎性反应;肺癌;预后
　　中图分类号：R734.2                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.012
　　文章编号：1006-1959（2019）09-0035-04
　　Abstract：Lung cancer is the most common malignant tumor in China with the highest incidence and mortality. Studies have shown that the body's inflammatory index， such as neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， has a certain significance in assessing the development of malignant tumors and predicting the prognosis of malignant tumors， and NLR is easier to obtain data in clinical work， with higher Economic efficiency and clinical reference value. This article will summarize the literature on the relationship between NLR and lung cancer prognosis in recent years， and review the application of NLR in the prognosis of lung cancer.
　　Key words：Neutrophil to lymphocyte ratio;Inflammatory response;Lung cancer;Prognosis
　　近年来，随着我国经济的进展，我国恶性肿瘤的发生率逐年升高，我国的恶性肿瘤死亡率逐年升高。根据最近发表的GLOBALCAN 2018的结果显示[1]，2018年全球新发肺癌患者有210萬余人，占肿瘤总发病人数的18.4%，因肺癌死亡的人数新增180万余人，位居全世界新发肿瘤人数和死亡人数的第1位，是男性最常见的恶性肿瘤，是女性第2常见的恶性肿瘤。而根据近期发表的数据[2]显示，肺癌也是我国发病率最高、死亡率最高的恶性肿瘤，且发病率高于世界平均水平。越来越多的研究表明肿瘤的发展和进展与炎性反应密切相关[3]。在临床工作中，较易获得的炎性标志物中性粒细胞对肺癌的不同阶段、不同分型发挥不同作用，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与肺癌患者的预后密切相关[4]。基于此，本文将总结并阐述NLR与肺癌预后的关系。
　　1 NLR与小细胞性肺癌
　　在肺癌中，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）发病率较低，发病年龄较轻，多见于男性。一般起源于大支气管，大多为中央型肺癌。SCLC恶性程度高，生长快，较早出现淋巴转移和血行广泛转移，虽对放射疗法和化学疗法较为敏感，但在肺癌中预后最差。周昳欣等[5]通过分析47例未手术且明确的小细胞肺癌患者的临床资料，发现高NLR组（NLR>3.31）患者的1年生存率明显高于低NLR组（NLR≤3.31），由此可推测出NLR可能是小细胞肺癌患者预后的独立危险因素。而王洪玲等[6]通过回顾性分析162例小细胞肺癌患者的临床资料，结果发现高NLR组（NLR≥3.0）患者的无进展生存期、总生存期明显低于低NLR组（NLR<3.0），表明NLR是影响SCLC患者总生存期的独立危险因素，明确NLR对评估初次诊断为小细胞肺癌患者的预后具有一定价值。Suzuki R等[7]评估了122例局限期小细胞肺癌且接受常规化疗、放疗的患者的相关临床资料及预后情况，结果表明患者NLR平均值为（3.88±2.54），其中高NLR组（NLR≥2.9）患者的存活时间中位数以及2年存活率明显低于低NLR组（NLR<2.9）。同时该作者还研究了252例晚期小细胞肺癌患者的临床资料，发现高NLR组（NLR≥4）患者的存活时间明显高于低NLR组（NLR<4），表明NLR可能有助于晚期小细胞肺癌患者进行分层治疗[8]。Deng M等[9]通过收集320例SCLC患者的临床资料和随访资料，分析结果显示高NLR组（NLR>2.65）的生存时间和无进展生存期明显低于低NLR组（NLR≤2.65），通过多因素分析得出NLR显示高NLR是生存时间以及无进展生存期的独立危险因素，因此治疗前NLR升高是SCLC患者预后不良的独立因素。Dan L[10]等研究了小细胞肺癌患者治疗前临床和实验室资料，结合患者预后情况，单因素分析表明高NLR（NLR>4.55）与肿瘤分期、肝转移、化疗和放疗显著相关，多因素分析显示高NLR与吸烟暴露有密切关系，高NLR对SCLC患者预后不良。此外，多因素分析显示NLR是生存的独立预后因素。因此NLR是一种独立的预后因子，可用于预测SCLC患者的死亡风险。 　　马楠等[11]通过分析98例接受至少6周一线含铂类方案化疗的96例患者临床资料，认为高NLR组（NLR≥3）与低NLR组（NLR<3）在肿瘤分期上有明显差异，且低NLR组的5年生存率明显高于高NLR组，同时明确高NLR是患者5年生存的预后不良因素。在回顾性研究中，Wen Q等[12]分析了临床病理因素和治疗方案与有限期小细胞肺癌患者铂敏感性状况和生存的关系，发现低血清神经特异性烯醇化酶水平（NSE）、NLR、较高的客观有效率（P=0.013）与高敏感组有关。多因素分析表明NLR（HR=2.043，P=0.043）是生存的独立预后因素之一。Grieshober L等[13]根据抽血年龄、吸烟、性别、种族、是否接触石棉、登记年龄和患病时间，将319例肺癌病例与对照组进行比较，以诊断前采集的全血中DNA甲基化特征预测的粒细胞和淋巴细胞比例的比值来计算甲基化NLR（methylation-derived NLR，mdNLR）。他们发现病例的平均mdNLR明显高于对照组，mdNLR每增加一个单位，NSCLC的风险就增加30%。因此mdNLR可能有助于肺癌的预防和检测。Cem M等[14]分析了112例小细胞性肺癌患者的NLR值、存活时间以及其他相关临床资料，且收集其中54例患者的FDG PET-CT代谢参数，结果显示高NLR组（NLR>4）患者的平均生存期、生存期中位数以及无进展生存期明显低于低NLR组。同时发现NLR值分别与PET-CT的SUVmean、SUVmax、全身代谢肿瘤体积、全身病灶全糖酵解成正相关。Zheng YW等[15]回顾性多因素分析了153例小细胞肺癌患者的临床资料，发现NLR既是发生脑转移的独立危险因素，也是影响小细胞肺癌患者预后的独立因素。
　　综上所述，在小细胞肺癌患者中外周血NLR均有升高现象，虽然NLR界定值各不相同，但结果均显示高NLR的预后差。故此可看出一方面，NLR可作为一种辅助指标在临床上提示患者预后情况，另一方面，NLR的升高与小细胞肺癌的进展有着密切关系，可以为其治疗方案提供参考。
　　2 NLR与非小细胞肺癌
　　非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占肺癌发病率的85%，按组织学分类可分为鳞癌、腺癌、大细胞癌。一般来讲，非小细胞肺癌T1或T2N0M0病例已完全性切除手术治疗为主，而Ⅱ期和Ⅲ期患者则加做手术前后化疗、放疗等综合治疗，ⅢB期及Ⅳ期患者则以非手术治疗为主。
　　罗娟等[16]通过比较90例不同类型肺癌患者以及90例健康对照组的临床资料，发现肺癌组NLR值明显高于对照组，NLR可辅助诊断肺癌，灵敏度为67.78%，特异度为86.67%，联合肺癌特异性标志物或其他炎性指标可增加诊断灵敏度和特异性。Gang LH等[17]利用456例非小细胞肺癌患者的临床资料，多因素分析发现NLR与纤维蛋白原是非小细胞肺癌患者独立因素，并将该两种因素联合制定出预后评分系统，帮助临床医生进行风险分层、预后预测和促进个体化治疗。
　　Pelin U等[18]通过分析127例接受手术的早期非小细胞肺癌患者的临床资料，结果显示术前与术后的NLR均有统计学意义，且术后NLR较术前显著降低，他们推测NLR可作为小细胞肺癌复发的预测标志物。王晓琦等[19]收集了133例非小细胞肺癌患者的临床资料以及病理标本，分析发现外周血NLR不仅与非小细胞肺癌的病理类型、TMN分期相关，且高NLR组（NLR>3.99）与较差的预后显著相关。
　　Wang J[20]等研究了1245例接受了手术治疗的Ⅰ～Ⅲ期的非小细胞肺癌患者的临床资料，分析结果表明NLR与肿瘤组织学类型、肿瘤分级有统计学意义，NLR是无复发生存期的较强的独立预测因素，因此NLR可作为预测Ⅰ～Ⅲ期非小细胞肺癌患者远处复发和死亡的生物标志物。而且NLR与病理分期相结合可以更好地预测Ⅰ～Ⅱ期非小细胞肺癌患者的预后。Tsukioka T等[21]回顾性分析了69例ⅢA期的临床数据，他们发现NLR的升高可能是导致骨骼肌减少患者预后不良的原因。Zhao L等[22]研究了201例ⅢB或Ⅳ期患者的临床资料，这些均接受了至少4周的纤维连接蛋白激活因子诱导的杀伤细胞治疗（RetroNectin-activated cytokine-induced killer，R-CIK）。发现高NLR组（NLR≥2.7）的疾病进展、生存率明显低于低NLR组，认为NLR可以作为评估R-CIK治疗效果的指标。吴森林等[23]通过分析68例行介入治疗的中晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，发现高NLR组（NLR≥3.8）的总生存时间、无进展生存时间均低于低NLR组（NLR<3.8），同时明确高NLR既是总生存时间、无进组生存时间的危险因素，也是影响总生存时间的独立危险因素。证实术前NLR可作为介入治疗中晚期非小细胞肺癌患者预后的预测指标。Liu ZL等[24]回顾性研究325例转移性非小细胞癌患者的相关数据，患者均接受铂双重化疗，结果显示高NLR组（NLR≥3.19）的无进展生存期和总生存期明显低于低NLR组（NLR<3.19），多因素分析证实NLR与患者预后呈负相关。因此，可认为NLR是晚期非小细胞肺癌一线化疗患者的一种方便的预后生物标志物。Guo D等[25]也证实NLR可以预测一线含铂类化疗方案的化疗效果。Doi H等[26]收集100例非小细胞肺癌患者的临床资料，所有患者均已发生脑转移并接受了全脑放疗，结果表明低NLR组（NLR<5.0）的1年生存率明显高于高NLR组，通过多因素分析显示NLR是非小细胞癌脑转移患者的独立预后因素。
　　Cao DG等[27]分析了14篇有关NLR与单抗治疗NSCLC疗效相关的文献，总结出NLR可作为NSCLC单抗治疗的预后生物标志物。Soda H等[28]回顾性分析22例非小细胞肺癌患者的临床资料，所有患者均接受了PD-1单抗治疗，其中15例患者在之后接受了补救性化疗，结果显示对补救性化疗无反应患者的NLR明显高于其他患者，且在4～6周后患者的药物反应与NLR成相反关系，认为在单抗治疗期间NLR的动态变化与后续补救性化疗晚期效果有关。Svaton M等[29]收集了120例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，患者均接受单抗免疫治疗，发现NLR能预和评估预后，且对其他慢性炎症指标也有改善作用，比如絕对中性粒细胞数、血小板淋巴比值、C反应蛋白等的升高与血红蛋白、白蛋白的降低预示着其不良预后。秦垠等[30]回顾性分析了177例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，结果显示化疗前NLR水平与分期显著相关，NLR是影响患者无进展生存期的独立危险因素，在接受化疗2周后，NLR值下降的患者预后较不下降者预后要好。故此，化疗前NLR是晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期的独立预后指标。徐朝娜等[31]收集了301例EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者以及348例EGFR突变阴性性的非小细胞肺癌患者的临床资料，发现NLR值在EGFR突变的远处转移的患者中明显增高，与突变阳性患者的TMN分期呈正相关，与其发生骨转移、脑转移以及肿瘤标志物之间有相关性。因此，NLR在鉴别EGFR突变以及远处是否转移具有一定参考意义。 　　3总结
　　外周血炎性指标是机体炎性及免疫反应的重要指标，其中NLR即能反应机体炎症反应情况，又在临床工作中也较易获得数据，通过分析比较外周血NLR值可以为肺癌患者预后提供依据，可以为临床一线医生在临床诊断、治疗方案选择以及治疗预后评估提供参考。
　　参考文献：
　　[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global Cancer Statistics 2018： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA-A Cancer Journal For Clinicians，2018，68（6）：394-424.
　　[2]陈万青，孙可欣，郑荣寿，等.2014年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2018，27（1）：1-14.
　　[3]Ben-Neriah Y，Lasrey A，Aran D，et al.A variety of cancer-associated inflammatory reactions[A]//Special Issue：41st FEBS Congress， Molecular and Systems Biology for a Better Life[C].Ephesus，Turkey：FEBS Journal，2016.
　　[4]高肇妤，梁迪，靳晶，等.中性粒细胞在肺癌发展及预后中的作用[J].肿瘤，2017，37（8）：889-894.
　　[5]周昳欣，郝吉庆.外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值评估小细胞肺癌患者预后的价值[J].中华疾病控制杂志，2017，21（8）：827-834.
　　[6]王洪玲，李琳，王键玮，等.中性粒细胞淋巴细胞比值与非小细胞肺癌预后关系的分析[J].河北医科大学学报，2018，39（4）：391-395.
　　[7]Suzuki R，Wei X，Pamela KA，et al.Prognostic Significance of Total Lymphocyte Count， Neutrophil-to-lymphocyte Ratio，and Platelet-to-lymphocyte Ratio in Limited-stage Small-cell Lung Cancer[J].Clinical Lung Cancer，2019，20（2）：117-123.
　　[8]Suzuki R，Steven HL，Wei X，et al.Prognostic significance of pretreatment total lymphocyte count and neutrophil-to-lymphocyte ratio in extensive-stage small-cell lung cancer[J].Radiotherapy And Oncology，2018，126（3）：499-505.
　　[9]Deng M，Ma X，Liang X，et al.Are pretreatment neutrophil-lymphocyte ratio and platelet lymphocyte ratio useful in predicting the outcomes of patients with small-cell lung cancer？[J].Oncotarget，2017，8（23）：37200-37207.
　　[10]Dan L，Yi H，Lei L，et al.High neutrophil-to-lymphocyte ratios confer poor prognoses in patients with small cell lung cancer[J].BMC Cancer，2017（17）：882.
　　[11]馬楠，杜成，陈晓夏，等.中性粒细胞与淋巴细胞比值预测小细胞肺癌预后的价值[J].现代肿瘤医学，2018，26（14）：2188-2191.
　　[12]Wen Q，Meng X，Xie P，et al.Evaluation of factors associated with platinum-sensitivity status and survival in limited-stage small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy[J].Oncotarget，2017，8（46）：81405-81418.
　　[13]Grieshober L，Graw S，Barnett MJ，et al.Methylation-derived Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Lung Cancer Risk in Heavy Smokers[J].Cancer Prevention Research，2018，11（11）：727-734.
　　[14]Cem M，Burak GI，Semra P，et al.Prognostic significance of neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） and correlation with PET-CT metabolic parameters in small cell lung cancer （SCLC）[J].International Journal of Clinical Oncology，2019，24（2）：168-178. 　　[15]Zheng YW，Wang LL，Zhao WC，et al.Risk factors for brain metastasis in patients with small cell lung cancer without prophylactic cranial irradiation[J].Strahlentherapie Und Onkologie，2018，194（12）：1152-1162.
　　[16]罗娟，余丹，王战豪，等.中性粒细胞/淋巴细胞比值与血小板/淋巴细胞比值对肺癌和社区获得性肺炎诊断价值探讨[J].实用医院临床杂志，2018，15（5）：32-35.
　　[17]Gang LH，Kun G，Rui J，et al.Prognostic significance of the combination of preoperative fibrinogen and the neutrophil lymphocyte ratio in patients with non small cell lung cancer following surgical resection[J].Oncology letters，2019，17（2）：1435-1444.
　　[18]Pelin U，Burcu K，Ahmet D，et al.Immune Markers In Surgucally Early Non-small Cell Lung Cancer Pantients[J].Acta Medica Mediterranea，2019，35（1）：65-69.
　　[19]王晓琦，王秀问.肿瘤相关中性粒细胞及外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值与非小细胞肺癌患者预后的关系[D].山东大学，2018.
　　[20]Wang J，Kalhor N，Hu JH，et al.Pretreatment Neutrophilto Lymphocyte Ratio Is Associated with Poor Survival in Patients with Stage I-III Non-Small Cell Lung Cancer[J].PLoS One，2016，11（10）：e0163397.
　　[21]Tsukioka T，Izumi N，Mizuguchi N，et al.Positive correlation between sarcopenia and elevation of neutrophil/lymphocyte ration in pathological stage IIIA （N2-positive） non-small cell lung cancer patients[J].General Thoracic and Cardiovascular Surgery，2018，66（12）：716-722.
　　[22]Zhao L，Li T，Yang Y，et al.Clinical value of neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of prognosis of RetroNectin（R）-activated cytokine-induced killer cell therapy in advanced non-small-cell lung cancer[J].Immunotherapy，2019，11（4）：273-282.
　　[23]吴森林，高斌.中性粒细胞/淋巴细胞比值与介入治疗中晚期非小细胞肺癌患者预后的相关性[J].医学信息，2019，32（3）：82-85.
　　[24]Liu ZL，Zeng TT，Zhou XJ，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic marker for chemotherapy in advanced lung cancer[J].International Journal of Biological Markers，2016，31（4）：E395-E401.
　　[25]Guo D，Li MH，Chen DW，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio is superior to platelet-to-lymphocyte ratio as a prognostic predictor in advanced non-small-cell lung cancer treated with first-line platinum-based chemotherapy[J].Future Oncology，2019，15（6）：625-635.
　　[26]Doi H，Nakamatsu K，Anami S，et al.Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Predicts Survival After Whole-brain Radiotherapy in Non-small Cell Lung Cancer[J].In Vivo，2019，33（1）：195-201.
　　[27]Cao DG，Xu HL，Xu XM，et al.A reliable and feasible way to predict the benefits of Nivolumab in patients with non-small cell lung cancer： a pooled analysis of 14 retrospective studies[J].Oncoimmunology，2018，7（11）：e1507262.
　　[28]Soda H，Ogawara D，Fukuda Y，et al.Dynamics of blood neutrophil-related indices during nivolumab treatment may be associated with response to salvage chemotherapy for non-small cell lung cancer：A hypothesis-generating study[J].Thoracic Cancer，2019，10（2）：341-346.
　　[29]Svaton M，Zemanova M，Skrickova J，et al.Chronic Inflammation as a Potential Predictive Factor of Nivolumab Therapy in Non-small Cell Lung Cancer[J].Anticancer Research，2018，38（12）：6771-6782.
　　[30]秦垠，徐红.治疗前后中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）及血小板/淋巴细胞比值（PLR）水平变化与晚期非小细胞肺癌患者预后及化疗疗效相关性研究[D].苏州大学，2017.
　　[31]徐朝娜，任瑛瑛，黄晓颖，等.外周血淋巴细胞/单核细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值与EGFR突变肺癌及其转移的相关性研究[J].医学研究杂志，2018，47（7）：120-125.
　　收稿日期：2019-3-11;修回日期：2019-3-21
　　编辑/王朵梅作者简介：郭磊（1992.8-），男，重庆人，硕士研究生，住院醫师，主要从事胸心外科方向的研究
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