雷珠单抗与康柏西普治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的短期疗效比较

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　　摘要：目的  比较雷珠单抗与康柏西普治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的短期疗效。方法  选择2017年1月～2018年3月我院收治非缺血性视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者46例（46眼），按随机数字表法分为A组和B组，每组23例。A组给予雷珠单抗注射，B组给予康柏西普组注射，比较两组术前、术后1、3个月最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）及并发症发生情况。结果  术后1、3个月，两组BCVA、CMT均高于术前，差异有统计学意义（P<0.05）;两组BCVA、CMT比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。結论  玻璃体腔注射雷珠单抗或康柏西普治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者可有效提高BCVA、减少CMT，无明显全身或眼部重大不良反应，其疗效相当。
　　关键词：视网膜分支静脉阻塞;黄斑水肿;雷珠单抗;康柏西普
　　中图分类号：R774.1                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.036
　　文章编号：1006-1959（2020）04-0118-03
　　Abstract：Objective  To compare the short-term efficacy of Lucentis and Conbercept in the treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion.Methods  From January 2017 to March 2018， 46 patients （46 eyes） with non-ischemic branch retinal vein occlusion secondary macular edema were treated in our hospital， and according to the random number table method，they were divided into group A and group B， 23 examples in each group. Group A was injected with Lucentis， and group B was injected with Conbercept and the best corrected visual acuity （BCVA）， retinal thickness in macular fovea （CMT） and complications between the two groups 1 and 3 months after operation.Results  At 1 and 3 months after operation， the BCVA and CMT in the two groups were higher than before surgery，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in BCVA and CMT between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of complications between the two groups（P>0.05）.Conclusion  Intravitreal injection of Lucentis or Conbercept in patients with secondary macular edema due to branch retinal vein occlusion can effectively increase BCVA and reduce CMT， without significant systemic or ocular major adverse effects， and its efficacy is comparable.
　　Key words：Branch retinal vein occlusion;Macular edema;Lucentis;Conbercept
　　视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是发病率仅次于糖尿病视网膜病变的视网膜血管疾病[1]。黄斑水肿是RVO患者视力下降甚至丧失的首要原因，其发生与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度明显升高有关。RVO继发黄斑囊样水肿（cystoid macular edema，CME）是多因素参与的病理生理过程，由于黄斑毛细血管后小静脉回流受阻，毛细血管内压力增加，内皮细胞受损而发生渗漏所致。视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）多发生于颞上象限，可能与颞上象限动静脉的第一交叉支距盘缘的距离较其他象限短有关[2]。BRVO患者的房水及玻璃体均发现VEGF升高，且VEGF浓度与黄斑水肿程度呈正相关。目前，我国眼科临床常用的抗VEGF药为雷珠单抗与康柏西普眼用注射液，两种药物对黄斑水肿均具有治疗效果，但由于两种药物针对的靶点不同，其治疗的短期疗效尚存争议。因此，本研究比较雷珠单抗与康柏西普治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的短期疗效，现报道如下。 　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选取2017年1月～2018年3月九江市第一人民医院眼科收治的非缺血性视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者46例（46眼），本研究经医院伦理委员会审批通过，患者知情同意并签署知情同意书。按随机数字表法分为A组和B组，每组23例。A组男14例，女9例;年龄31～86岁，平均年龄（62.71±11.07）岁。B组男13例，女10例;年龄48～78岁，平均年龄（62.61±8.66）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2纳入及排除标准
　　1.2.1纳入标准  ①视力下降、视物变形，经OCT、FFA确诊的黄斑区水肿，且为非缺血性，CMT>250 μm，最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）≤20/40（55个ETDRS字母数）;②黄斑水肿是由视网膜分支静脉阻塞所致;③3个月内发生的黄斑水肿;④血压、血糖及全身情况控制良好;⑤本次治疗前3个月及此次观察期间内未接受视网膜光凝、眼内其它抗VEGF药物及（或）曲安奈德注射等相关黄斑水肿的治疗。
　　1.2.2排除标准  ①伴有其它影响视力的眼部疾病，如青光眼、屈光介质明显混浊、浅前房或高眼压者;②OCT示存在玻璃体黄斑牵引、黄斑前膜等其它黄斑病变者;③前3个月曾接受过玻璃体切割术治疗或其他内眼手术治疗。
　　1.3方法  两组患者术前行相同的术前准备和手术方法（玻璃体腔注药术），术前准备：术眼结膜囊内滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液（可乐必妥，参天制药<中国>有限公司，批号：CV1701，规格：5 ml∶24.4 mg）4次/d，共滴3 d;术前冲洗泪道及结膜囊，使用复方托吡卡胺滴眼液（参天制药<中国>有限公司，批号：MP2080，规格：10 ml/支）散瞳，5 min/次，共滴3次。玻璃体腔注药术：常规消毒、铺巾后开睑器开睑，使用盐酸丙美卡因滴眼液（比利时S.A.Alcon Couvrour N.V.，批号：17A31B1，规格：15 ml∶75 mg）进行表面麻醉，5 min/次，共滴3次，另使用聚维酮碘冲洗结膜囊后显微镜下操作。嘱患者朝远离注射部位的方向注视，针尖朝向眼球中心（避免伤及晶状体），使用30G一次性无菌注射针头在术眼颞下方或鼻下方距角巩缘3.5～4.0 mm睫状体平坦部垂直于眼球表面穿刺进针入玻璃体腔，A组给予雷珠单抗注射（Novartis Pharma Stein AG，批号：SLY51，规格：10 mg/ml，0.2 ml/支），注入剂量为0.5 mg/0.05 ml。B组给予康柏西普组注射（成都康弘生物科技有限公司，批号：201606b09，规格：10 mg/ml，0.2 ml/支），注入剂量为0.5 mg/0.05 ml，均行单次玻璃体腔药物注射。注射完毕后棉签轻压针口1 min，冲洗结膜囊，取下开睑器，无菌纱布包术眼，完成手术。
　　1.4观察指标  比较两组术前、术后1、3个月最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）、术后并发症情况。
　　1.5统计学分析  采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以（n）表示，采用？字2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组手术前后BCVA、CMT比较  两组手术前后BCVA、CMT比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组术后1、3个月BCVA高于术前，CMT低于术前，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　2.2两组术后并发症发生情况比较  A组出现2例注射部位球结膜下出血，发生率为8.70%（2/23）;B组出现2例轻度眼部并发症，其中1例注射部位球结膜下出血，1例暂时性眼压升高28 mmHg，发生率为8.70%（2/23）;结膜下出血于1周后自行消退，局部眼压升高经滴用噻吗洛尔滴眼液后第2天降至正常（<21 mmHg）。两组术后并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。术后均未出现明显严重的眼部及全身系统性并发症。
　　3讨论
　　视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿是导致视力减退的重要原因之一。目前，针对黄斑水肿的治疗主要集中在病因治疗，大致可以分为药物、激光、手术、联合治疗等方法，不同的治疗方法各有利弊，其中视网膜激光光凝等治疗方式曾一度被认为是黄斑水肿标准治疗，但随着医学技术的不断发展，其弊端不断显现，激光光凝虽然能使黄斑水肿消退，但视力提高并不明显，此外还可导致视野和视功能的进一步损伤[3]。因此，抗VEGF药物的出现使黄斑水肿治疗迈入了一个新的阶段。抗VEGF疗法即为阻断VEGF与VEGF受体的结合，阻断介导新生管生成的VEGF信号传导通路，从而达到抑制血管异常新生的目的。大量研究表明黄斑水肿患者眼内VEGF含量明显高于正常人，且与水肿程度呈正相关，因此抗VEGF治疗对于改善黃斑水肿具有积极作用。目前我国眼科临床应用较为广泛的是雷珠单抗与康柏西普眼用注射液，但两者疗效尚存在一定争议。
　　雷珠单抗是95%人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体Fab片段，仅有一个位点可与VEGF结合，但可与全部的VEGF异构体及VEGF降解片段结合，主要受体结合部位为VEGF-A，VEGF-A以及有生物活性的裂解片段VEGF110，可促进新生血管生成和渗漏[4]。康柏西普是利用中国仓鼠卵巢细胞表达系统产生的一种100%人源化重组融合蛋白，核心区域由人VEGFR-1中的免疫球蛋白样区域2、VEGFR-2中的免疫球蛋白样区域3、4与人免疫球蛋白Fc片段经融合而成[5]，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点，可阻断VEGF-A所有亚型、VEGF-B及PLGF，并可完全穿透视网膜，通过竞争性抑制VEGF与受体结合及阻止VEGF家族受体激活来抑制内皮细胞的增殖和新生血管的形成[6，7]。雷珠单抗与康柏西普作为抗VEGF药物可以从玻璃体腔进入全身的血液循环而引起全身性的并发症，但进入血液循环的浓度极少。最常见的并发症为眼睛局部充血、结膜下出血、一过性眼压升高等。本研究结果显示，术后1、3个月，两组BCVA、CMT高于术前，差异有统计学意义（P<0.05）;两组BCVA、CMT比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明玻璃体腔注射雷珠单抗或康柏西普在黄斑水肿的治疗中，对BCVA提高、CMT降低方面积极有效，能从结构和功能上快速改善黄斑水肿，但两种药物对同一种病因导致的黄斑水肿患者间BCVA、CMT的变化无差异，说明两种药物在黄斑水肿疗效方面相似，与杨林红等[8]报道结果一致。 　　另外，玻璃体腔注射药物后增加了眼内容积，可能引起IOP的升高，本研究中B组出现2例轻度眼部并发症（1例注射部位球结膜下出血，1例暂时性眼压升高28 mmHg），A组出现2例注射部位球结膜下出血，结膜下出血1周后自行消退，局部眼压升高经滴用噻吗洛尔滴眼液后第2天降至正常（<21 mmHg）。两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。考虑原因为结膜下出血与患者术中配合程度及医生操作方式有关，因此注射时注意选择好穿刺的部位，避开血管，进针出针时操作要轻柔迅速，出针后立即压迫穿刺部位数分钟等，均可有效地减少结膜下出血发生几率;此外，减轻患者紧张情绪也可以减少一些机械性损伤（如角膜擦伤、晶体损伤、视网膜损伤等）发生几率。短期或一过性的眼压升高可能是由于药物瞬间进入玻璃体腔引起的容积变化所致。相关因素包括注射药物的体积、注射后药物回流的量、巩膜硬度、眼球大小及是否行玻璃体切割手术[9]，且这种短暂的眼压升高通常在术后自行降至正常。
　　综上所述，玻璃体腔注射雷珠单抗或康柏西普对视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者BCVA提高、CMT减少均有效，但两种药物之间无差异，短期内随访观察未见眼局部及全身相关的严重并发症。但由于本研究观察病例较少，随访时间短，两种药物的远期疗效、安全性及差异性需要更多的临床研究进一步证实。
　　参考文献：
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　　[7]王琛，李东豪，闻毅颐.玻璃体内注射康柏西普联合周边视网膜选择性光凝治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效及安全性[J].眼科新进展，2016，36（5）：471-473.
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　　[9]连海燕，宋艳萍，丁琴，等.康柏西普与雷珠单抗玻璃体腔注射治疗视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿短期疗效对比观察[J].中华眼底病杂志，2016，32（4）：367-371.
　　收稿日期：2019-10-16;修回日期：2019-11-04
　　编辑/杜帆
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